Riassunto del manuale di Bevilacqua riguardante le basi cellulari del sistema nervoso e della neurotrasmissione, oltre agli aspetti generali della psicofarmacologia e i meccanismi di azione delle droghe, i processi di sviluppo del sistema nervoso e i meccanismi cellulari della plasticità sinaptica. Accenni anche alla genetica, e particolare riferimento al ritardo mentale, sue cause e caratteristiche.
Principi di biologia e genetica del comportamento
di Paola Alessandra Consoli
Riassunto del manuale di Bevilacqua riguardante le basi cellulari del sistema
nervoso e della neurotrasmissione, oltre agli aspetti generali della
psicofarmacologia e i meccanismi di azione delle droghe, i processi di sviluppo
del sistema nervoso e i meccanismi cellulari della plasticità sinaptica. Accenni
anche alla genetica, e particolare riferimento al ritardo mentale, sue cause e
caratteristiche.
Università: Università degli Studi di Roma La Sapienza
Facoltà: Psicologia
Titolo del libro: Principi di biologia e genetica del
comportamento
Autore del libro: A.Bevilacqua
Editore: Scione
Anno pubblicazione: 20091. Caratteristiche morfofunzionali delle cellule nervose
Le funzioni del nostro sistema nervoso dipendono dall’attività delle cellule che lo formano, cellule altamente
differenziate sia morfologicamente che funzionalmente, i neuroni.
Alla fine del 19 sec, Cajal formulò la teoria del neurone: ogni neurone è una cellula indipendente e
fisicamente separata dagli altri neuroni. Il suo contributo alla conoscenza della struttura della corteccia
cerebrale e della morfologia dei neuroni lo colloca fra i padri fondatori delle neuroscienze. Nel 1906, gli fu
assegnato il Nobel per la medicina e la fisiologia in condivisione con Camillo Golgi, inventore di un
sistema di colorazione dei neuroni ancora oggi utilizzato. Secondo la teoria reticolare (Golgi), invece, il
citoplasma di neuroni adiacenti era continuo nei punti di contatto.
Cajal intuì che ciascun neurone è una cellula strutturalmente complessa, ma distinta rispetto ai neuroni
vicini, completamente circondata dalla propria membrana plasmatica; ciascun neurone può comunicare con
gli altri attraverso particolari punti di connessione (sinapsi).
Ogni neurone presenta alcune parti fondamentali, riconoscibili strutturalmente:
1) il soma o corpo cellulare, una regione nella quale sono presenti il nucleo e una cospicua quantità di
citoplasma, nella quale avvengono le principali attività biosintetiche;
2) i dendriti, processi cellulari ramificati, presenti in numero variabile a seconda del tipo neuronale, che
prendono origine dal corpo cellulare e se ne allontanano anche per distanze considerevoli;
3) l’assone, una singola emergenza che prende origine dal corpo cellulare e può portarsi a distanza
ragguardevoli da esso, anche molto superiori a quelle raggiunte dai dendriti. L’assone può sfioccarsi in rami
collaterali, e termina con le specializzazioni giunzionali tipiche delle cellule nervose, le sinapsi.
Il corpo cellulare di un neurone è occupato da un nucleo caratterizzato da intensa attività trascrizionale. Gli
RNA messaggeri sintetizzati sono tradotti su ribosomi liberi nel citoplasma oppure legati al reticolo
endoplasmatico rugoso, a seconda della natura e della destinazione finale delle proteine prodotte. Al primo
tipo appartengono enzimi citoplasmatici o nucleari, oppure proteine citoscheletriche. Al secondo tipo
appartengono prodotti che possono contribuire alla costituzione proteica della membrana plasmatica oppure
rappresentare prodotti di secrezione, compresi alcuni tipi di neurotrasmettitori o ormoni.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 2. Principio di polarizzazione dinamica
I neuroni sono caratterizzati dalla capacità di captare informazioni dall’ambiente esterno o da altri neuroni,
elaborarle in funzione di altri informazioni in arrivo su di essi, e produrre a loro volta un’informazione, cioè
un impulso nervoso che è trasmesso a cellule bersaglio, rappresentate da altri neuroni o da cellule effettrici.
La polarizzazione strutturale ha importanti conseguenze sullo svolgimento delle funzioni specializzate dei
neuroni, che sono anch’esse orientate, rispettando il principio della polarizzazione dinamica, postulato da
Cajal. Tale principio afferma che il flusso di informazione che percorre il neurone segue un percorso
unidirezionale: l’informazione arriva sui dendriti o sul corpo cellulare del neurone, che rappresentano le
strutture di recezione dei segnali nervosi, è elaborata dal corpo cellulare stesso e, se in grado di indurre la
produzione di un impulso nervoso, è infine incanalata lungo l’assone, che ha funzione di struttura di
emissione del segnale, percorrendolo completamente fino alle sue terminazioni. Giunta alle terminazioni
assoniche, l’informazione è trasmessa a una o più cellule bersaglio attraverso le strutture sinaptiche.
Gli assertori della teoria reticolare ritenevano che l’informazione prodotta da un neurone fosse in qualche
modo trasmessa a tutti gli altri neuroni attraverso la continuità delle proprie estensioni. Questa
interpretazione rendeva caotico il movimento dell’informazione tra neuroni poiché lo riteneva capace di
percorrere come un’onda l’intero sistema nervoso e di attraversare un singolo neurone con direzioni diverse
a seconda del punto di origine. Il principio di polarizzazione, attribuendo a ciascuna delle strutture neuronali
un ruolo specifico e stabile nel flusso di informazione che percorre ciascun neurone, esclude la possibilità di
interazioni generalizzate fra neuroni e costituì la base teorica per l’ipotesi dell’esistenza di circuiti nervosi
ordinati.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 3. Neuroni e flusso dell’informazione nervosa
La superficie del neurone è formata dalla membrana plasmatica, a composizione lipoproteica. La
polarizzazione strutturale e funzionale dei neuroni è dipendente da una polarizzazione molecolare, o
compartimentazione, della membrana plasmatica, mantenuta grazie alla disposizione ordinata di strutture
subcellulari e organuli, che dipendono dalle attività del citoscheletro e dei sistemi interni di membrana.
Le sinapsi che portano informazioni a un neurone sono dette afferenti, per distinguerle da quelle poste nelle
terminazioni assoniche che inviano informazioni ad altre cellule (efferenti). Un neurone può avere migliaia
di sinapsi afferenti e per questo motivo la sua attività può essere controllata da informazioni provenienti da
un numero molto elevato di neuroni diversi. Il numero delle sinapsi efferenti è relativamente basso.
Sulla concentrazione dell’informazione nervosa si basa una delle capacità fondamentali del sistema nervoso,
l’elaborazione: le informazioni in entrata provenienti dall’ambiente esterno, che transitano attraverso i
sistemi sensoriali, sono numerosissime e si sommano a un numero altrettanto elevato di informazioni che
danno al nostro sistema nervoso la percezione dello stato interno del nostro organismo, della nostra postura,
del nostro grado di attività fisica. I sistemi associativi, costituiti da una quantità enorme di interneuroni,
selezionano le informazioni, mediando gli input provenienti dai vari sistemi sensoriali e dalla strutture
sottocorticali, e producono in uscita un estratto di informazione che coinvolge un numero relativamente
basso di neuroni appartenenti ai sistemi motori.
I dendriti di alcuni neuroni possiedono piccole protuberanze chiamate spine, ciascuna delle quali costituisce
il punto di entrata delle informazioni da una sinapsi eccitatoria. Dal numero di spine di uno di questi neuroni
(fino a parecchie migliaia) e dalla loro struttura, è possibile desumere la quantità di informazioni eccitatorie
in transito su un neurone e conseguentemente il suo livello di attività.
Le informazioni ambientali sono trasdotte direttamente in informazioni di tipo nervoso dai recettori
sensoriali, neuroni specializzati che possiedono meccanismi molecolari in grado si rispondere in maniera
specifica a un determinato input producendo impulsi nervosi trasmessi dalla periferia al sistema nervoso
centrale (informazione primaria).
Escludendo i recettori sensoriali, la maggior parte dei nostri neuroni produce impulsi nervosi in risposta alla
ricezione dell’informazione trasmessa da neuroni a monte, interneuroni che formano con essi sinapsi
(informazione elaborata). Le informazioni in arrivo su un neurone possono essere di tipo eccitatorio o
inibitorio: le prime hanno la capacità di indurre l’attività nervosa del neurone, le seconde la deprimono
(sedazione).
Il corpo cellulare di un neurone è la regione nella quale le informazioni in arrivo sono elaborate attraverso i
processi di sommazione (spaziale e temporale) degli input eccitatori e inibitori.
In questa attività di integrazione ha un ruolo fondamentale il monticolo assonico, la regione del soma dalla
quale emerge l’assone. Quando gli input positivi superano quelli negativi al punto da permettere di
raggiungere a livello del monticolo assonico un determinato valore di potenziale, detto valore soglia, nel
neurone si scatena un impulso nervoso, cioè un potenziale d’azione, e l’informazione diventa efferente.
L’impulso, incanalato nel monticolo assonico, percorre la superficie dell’assone ed è rapidamente condotto
fino alla sua estremità, dove l’esistenza delle giunzioni sinaptiche permette il trasferimento delle
informazioni alle cellule bersaglio.
L’assone di neuroni che proiettano a bersagli molto lontani rispetto al corpo cellulare è rivestito da una
guaina isolante detta mielina.
In corrispondenza della giunzione sinaptica, a livello della terminazione assonica, si verifica il trasferimento
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Principi di biologia e genetica del comportamento dell’informazione dal neurone in attività, che rappresenta l’elemento presinaptico, alla cellula bersaglio, che
rappresenta l’elemento postsinaptico. Le membrane delle due cellule in comunicazione sono separate da una
stretta fessura postsinaptica, che costituisce un elemento fisico di separazione, superato grazie ai meccanismi
della neurotrasmissione.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 4. Cenni sui sistemi di classificazione dei neuroni
Se dal punto di vista funzionale, i neuroni possono essere classificati in sensoriali, interneuroni,
motoneuroni, dal punto di vista morfologico essi possono essere classificati in base alla grandezza del corpo
cellulare o della complessità dei processi (neuriti) che prendono origine dal corpo cellulare. Le dimensioni
del corpo cellulare dei nostri neuroni variano tra 5 e 100 m.
Il principale criterio di classificazione dei neuroni prende in considerazione la complessità dei loro neuriti,
con particolare riferimento al modo col quale questi emergono dal corpo cellulare. Alcuni neuroni hanno
una struttura molto semplice, con un’unica emergenza somatica che si biforca in dendrite e assone
(unipolare). Altri neuroni possiedono 2 emergenze, una di tipo dendritico e una di tipo assonico,
generalmente ai poli opposti del corpo cellulare (bipolari). Neuroni con aspetto più complesso possiedono
numerose emergenze che originano dal corpo cellulare, una di tipo assonico e le altre di tipo dendritico
(multipolari).
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Principi di biologia e genetica del comportamento 5. La neuroglia
Il termine neuroglia, o glia, indica un insieme di cellule diverse che partecipano con i neuroni alla
costituzione del sistema nervoso (glia significa collante e deriva dall’antica opinione che queste cellule
servissero a tenere insieme il sistema nervoso). La neuroglia non conduce i segnali nervosi ma svolge un
insieme di funzioni accessorie fondamentali per l’attività del tessuto nervoso.
Le cellule gliali comprendono astrociti, oligodendrociti, microglia, cellule ependimali, cellule di Schwann.
Gli astrociti costituisco il 20-50% del volume di molte strutture cerebrali e sono cellule stellate che
avvolgono i neuroni, comprese le loro aree sinaitiche. Sono connesse tra loro da speciali giunzioni
(comunicanti o gap junctions) che permettono la diffusione di molecole e ioni attraverso le varie strutture
encefaliche. Gli astrociti formano delle guaine intorno ai neuroni e alle cellule gliali, e racchiudono le aree
della superficie neuronale nelle quali sono presenti le sinapsi.
Producono numerosi fattori di crescita e partecipano al metabolismo energetico dei neuroni fornendo
substrati nutritivi e scambiando con essi prodotti intermedi della glicolisi e della respirazione cellulare.
Partecipano all’eliminazione e al riciclo dei neurotrasmettitori delle fessure sinaitiche e sequestrano
numerose sostanze neuroattive.
Gli oligodendrociti sono cellule gliali presenti nel SNC, specializzate a formare cospicue quantità di
membrana plasmatica che è avvolta in numerose spire intorno agli assoni vicini di diversi neuroni, formando
un manicotto isolante che prende il nome di mielina.
La presenza di mielina aumenta la velocità di conduzione assonica di un impulso nervoso.
Possiedono mielina gli assoni di neuroni che proiettano a strutture nervose lontane dai corpi cellulari, per i
quali è essenziale un’alta velocità di conduzione dei segnali, mentre ne sono sprovvisti gli assoni di neuroni
di circuiti locali, per i quali questa prerogativa non è importante.
Il processo di mielinizzazione avviene durante lo sviluppo del sistema nervoso, quando i prolungamenti
degli oligodendrociti si avvolgono, appiattendosi, intorno ai segmento assonici di neuroni adiacenti,
riducendo la quantità di citoplasma e mettendo virtualmente a contatto le superfici di membrana.
Un oligodendrocita mielinizza un segmento limitato di assone e occorrono molti olidendrociti per formare la
guaina mielinica di un intero assone. Ciascun segmento mielinizzato è detto internodo ed è completamente
isolato rispetto al liquido extracellulare.
Tra due internodi adiacenti la membrana assonica non è isolata rispetto all’ambiente esterno e ciò è
essenziale per la conduzione dell’impulso nervoso. I punti di interruzione della guaina mielinica sono i nodi
di Ranvier.
La presenza di mielina rende la conduzione del segnale nervoso lungo l’assone notevolmente più rapida.
Tale modalità di conduzione non è continua, ma si osserva solo a livello dei nodi di Ranvier spostandosi per
diffusione ionica attraverso gli internodi (conduzione saltatoria).
Le cellule della microglia possiedono funzioni tipiche dei macrofagi tissutali, cioè di cellule del sistema
immunitario residenti permanentemente nel tessuto nervoso.
Grazie alla loro attività macrofagica, queste cellule hanno funzioni fondamentali durante lo sviluppo e nel
sistema nervoso adulto. Nel corso dello sviluppo, dopo le fasi iniziali della proliferazione e differenziamento
dei precursori neuronali, la microglia contribuisce al modellamento delle varie strutture nervose attraverso la
fagocitosi delle cellule che intraprendono il programma di morte cellulare e i cui residui devono essere
eliminati.
Le cellule ependimali formano uno strato di cellule che delimita le cavità interne del sistema nervoso
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Principi di biologia e genetica del comportamento centrale e forma una notevole quantità di connessioni con gli astrociti.
Recentemente si è scoperto che lo strato di cellule che delimita i ventricoli del telencefalo, anche nell’adulto,
è una fonte di cellule staminali multipotenti, che possono differenziare sia in neuroni che in cellule gliali e
rifornire il sistema nervoso di nuove cellule appartenenti alle varie linee nel corso di processi, seppur limitati
di autorigenerazione.
Queste cellule potrebbero rivelarsi utili nel trattamento di diverse malattie neurodegenerative e condizioni
traumatiche che possono interessare il sistema nervoso. Nel sistema nervoso periferico, la mielina è formata
da cellule gliali diverse dagli oligodendrociti, le cellule di Schwann: ciascuna di queste avvolge l’assone di
un solo neurone.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 6. Generalità sulla neurotrasmissione
E’ a livello sinaptico che l’informazione generata da un neurone può essere trasferita a un altro neurone o a
una cellula effettrice. Poiché l’impulso nervoso ha natura elettrica, essendo causa da movimenti ionici
attraverso la membrana neuronale, la sua trasmissione diretta da una cellula all’altra è impedita dalla
mancata continuità fra le cellule. Nel corso dell’evoluzione si sono prodotti due tipi di giunzioni cellulari
capaci di trasmettere un potenziale di azione tra cellule nervose: sinapsi elettrica e sinapsi chimica.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 7. Sinapsi elettrica
La sinapsi elettrica è molto diffusa in natura e non rappresenta una giunzione cellulare specifica del sistema
nervoso. Sinapsi elettriche si ritrovano in cellule appartenenti a numerosi tessuti, comprese le fibre
muscolari cardiache e lisce, le cellule gliali, le cellule di diversi epiteli e quelle ghiandolari e sono costituite
dalla produzione di una continuità citoplasmatica tra due cellule contigue attraverso particolari canali di
membrana espressi da ambedue le cellule.
Questo tipo di sinapsi si basa sulla presenza di giunzioni intervallate o comunicanti, che sono costituite da
canali di membrana (connessoni). Ciascun connessone rappresenta una sorta di semicanale che è
normalmente chiuso e può aprirsi solo se accoppiato con un semicanale di una cellula adiacente. Quando
questo accoppiamento avviene, i due semicanali possono formare un canale che attraversa ambedue le
membrane e mette in diretta comunicazione i due ambienti cellulari. Le gap junctions permettono lo
scambio di ioni diversi e molecole o metaboliti con massa fino a 1000 dalton (Da). Un semicanale è
costituito da 6 subunità chiamate connessine.
Le sinapsi elettriche sono bidirezionali, poiché i due elementi sinaptici sono strutturalmente equivalenti, e
ciò è molto utile dal punto di vista della sincronizzazione funzionale tra 2 o più cellule. Esse mostrano un
ritardo esiguo nella trasmissione dell’impulso da una cellula all’altra perché una variazione del potenziale di
membrana è trasmessa con grande velocità alla cellula adiacente dalla diffusione ionica attraverso i
connessoni. Questo è importante nei casi in cui sia richiesta una grande velocità di risposta a uno stimolo
(reazione di fuga).
Le sinapsi elettriche hanno un basso grado di plasticità rispetto alle sinapsi chimiche a causa della semplicità
dei meccanismi di trasmissione. L’unica caratteristica che le rende plastiche è la conduttanza giunzionale,
cioè il grado di apertura dei connessoni fra due cellule.
Le gap junctions sono proteine regolate sia a livello di sintesi che di funzionalità. L’espressione delle
connessine è regolata in maniera tessuto-specifica. Cellule adiacenti differenti possono produrre semicanali
diversi.
A seconda del tipo di connessina che li forma, due semicanali possono formare canali funzionali o non
funzionali, e quindi una cellula adesa a più cellule diverse può formare giunzioni comunicanti con alcune di
tali cellule ma non con altre. Nel sistema nervoso questa selettività permette la formazione di compartimenti
cellulari metabolicamente connessi tra loro ma separati da altri. L’apertura delle varie connessine è modulata
da fattori endogeni quali l’attività di protein chinasi, sia A (PKA) che C (PKC), e dalla concentrazione di
ioni calcio e da fattori esogeni: influenze esercitate da ormoni o da altre molecole dell’ambiente
extracellulare.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 8. Sinapsi chimica
La sinapsi chimica è la tipica giunzione delle cellule nervose, con la caratteristica di essere monodirezionale
nella trasmissione del segnale.
L’elemento presinaptico è esclusivo dei neuroni poiché quello postsinaptico può appartenere, oltre che ad
altri neuroni anche a cellule non nervose che rappresentano le effettrici somatiche delle informazioni
nervose.
La trasmissione dell’informazione attraverso tale giunzione cellulare si basa sul rilascio da parte della
cellula presinaptica di mediatori chimici (neurotrasmettitori), i quali si legano a recettori posti sulla
membrana della cellula postsinaptica e li attivano, generando in questa cellula un potenziale d’azione e/o
una risposta cellulare più complessa.
Gli esperimenti di Loewi dimostrarono che il trasferimento dell’informazione nervosa si serve di molecole
diffusibili, con una specifica natura chimica.
La sostanza prodotta dalle terminazioni del nervo vago si rivelò essere l’acetilcolina (ACh), il primo
neurotrasmettitore scoperto.
Gli studi pioneristici di Loewi gettarono le basi per l’identificazione di altri neurotrasmettitori e dei
meccanismi della loro utilizzazione.
Il meccanismo di funzionamento delle sinapsi chimiche: l’arrivo del potenziale d’azione al terminale
presinaptico è trasformato nel rilascio di neurotrasmettitore che è contenuto in vescicole membranose nelle
quali lo stesso neurotrasmettitore è immagazzinato dopo la sua sintesi.
Il rilascio è un processo secretorio molto rapido, sotto il controllo di meccanismi cellulari scatenati dalla
depolarizzazione della membrana presinaptica.
Durante questo processo, pacchetti di vescicole si fondono con la membrana presinaptica riversando il loro
contenuto nella fessura sinaptica.
La fessura è riempita di liquido extracellulare, nel quale le molecole di neurotrasmettitore diffondono con
grande velocità fino a riversarsi sulla membrana postsinaptica e sui recettori che sono posti su di essa.
Il legame del neurotrasmettitore con il suo recettore produce una risposta allo stimolo nervoso da parte della
cellula postsinaptica, che dipende dal tipo di neurotrasmettitore, dal tipo di recettore e dal tipo di cellula
postsinaptica.
La neurotrasmissione chimica è un tipo specializzato di scambio monodirezionale di segnali tra le cellule
che utilizza meccanismi simili a quelli della trasmissione ormonale.
Gli ormoni sono prodotti dalle cellule endocrine e da queste secrete nell’ambiente extracellulare, dal quale
confluiscono nel torrente circolatorio per essere portate in tutto l’organismo.
Non tutte le cellule producono i recettori per un particolare ormone; solo quelle che lo fanno sono capaci di
rispondere alla sua presenza.
Il segreto del binomio ormone-recettore è la stereospecificità e un recettore può legare un particolare ormone
ma non un altro, anche se le due molecole sono strutturalmente simili.
Gli ormoni sono molecole a vita media abbastanza lunga e la loro azione è lenta perché basata sulla
diffusione di un ligando (ormone) e sulla sua interazione stereospecifica con il proprio recettore (cellule
bersaglio).
La neurotrasmissione
La neurotrasmissione è invece basata sull’attività di neurotrasmettitori, molecole a vita brevissima, che
devono essere recapitati a ridosso della cellula bersaglio e possono avere un’azione molto rapida. A tal fine:
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Principi di biologia e genetica del comportamento ogni assone, originato dal corpo cellulare del neurone cui appartiene, è allungato verso specifici bersagli
cellulari, anche molto lontani, ai quali l’informazione deve essere portata. Questo tipo di trasporto a lunga
distanza si avvale dei processi elettrici di conduzione assonica del potenziale d’azione, per loro natura
rapidi;
i neurotrasmettitori sono rilasciati solo dalla terminazioni assoniche, a stretto contatto con le cellule
bersaglio, agendo però a brevissima distanza.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 9. Neurotrasmettitori
I neurotrasmettitori sono molecole sintetizzate dai neuroni e poi rilasciate dagli stessi a livello sinaptico per
agire su cellule bersaglio. La ricerca neurobiologica ha elaborato una serie di criteri che devono essere
soddisfatti affinché una molecola possa essere considerata un neurotrasmettitore:
a) la molecola deve poter essere identificata dal punto di vista chimico; la sua presenza e la presenza di
enzimi responsabili della sua sintesi devono essere dimostrate nel neurone presinaptico;
b) una volta purificata essa deve produrre sperimentalmente su una cellula bersaglio gli stessi effetti prodotti
dalla stimolazione del neurone che normalmente innerva tale cellula;
c) la sua azione deve poter essere bloccata da molecole ad azione antagonista in grado di interferire con
qualsiasi fase della neurotrasmissione;
d) devono poter essere identificati i meccanismi fisiologici che causano la veloce cessazione della sua azione
su una cellula bersaglio.
I neurotrasmettitori classici sono sintetizzati continuamente da enzimi presenti nelle terminazioni assoniche
e sono sempre disponibili per la trasmissione sinaptica. Si suddividono in:
a) famiglia delle amine, che comprende, tra gli altri:
l’acetilcolina, una amina quaternaria;
le catecolamine dopamina, adrenalina e noradrenalina;
la serotonina, una indolamina;
b) la famiglia degli aminoacidi neurotrasmettitori, comprendenti:
il glutamato,
l’aspartato,
l’acido gamma-aminobutirrico (GABA)
la glicina.
Ciascun neurone adulto utilizza un unico neurotrasmettitore in ognuna delle sue terminazioni sinaptiche.
Durante lo sviluppo, un precursore neuronale differenzia in cellule terminali, le quali hanno ciascuna un
fenotipo ben definito (colinergico, noradrenergico, ecc, termini introdotti da Henry Dale, per indicare i
neuroni che utilizzano tali neurotrasmettitori, e successivamente il suffisso –ergico è stato esteso a tutti i
neurotrasmettitori identificati).
Secondo la legge di Dale, un neurone che si differenzia come dopaminergico, produrrà sempre dopamina e
non altri neurotrasmettitori classici, in tutti i suoi terminali sinaptici. L’eccezione riguarda piccoli peptidi
(neuropeptidi) che possono essere liberati dalle stesse terminazioni assoniche che contengono i
neurotrasmettitori classici. I neuropeptidi si legano a specifici recettori di membrana e mettono in moto
nuove attività cellulari, compresa l’apertura di canali ionici.
Queste molecole possono funzionare secondo tre modalità, anche sovrapponibili fra loro:
neurotrasmettitore con azione a breve raggio attraverso una fessura sinaptica,
ormone locale, capace di agire su un ristretto numero di cellule a breve distanza dal sito di rilascio,
neuroormone, liberato nel flusso sanguigno e con azione su cellule anche molto distanti.
I neuropeptidi sono prodotti secondo i meccanismi della sintesi proteica, come precursori proteici più
grandi, a livello del reticolo endoplasmatico rugoso (RER) nel corpo cellulare di un neurone. Essi sono
quindi sottoposti a scissione enzimatica da parte di proteasi presenti nel lume del reticolo, che produce i
neuropeptidi attivi. Questi attraversano l’apparato di Golgi, sono ulteriormente elaborati e impacchettati in
vescicole che gemmano in tale organulo e sono trasportati verso la terminazione assonica dal trasporto
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Principi di biologia e genetica del comportamento assonale veloce.
A livello di molte sinapsi può essere secreto un neurotrasmettitore classico e un neuropeptide i quali
agiscono l’uno accanto all’altro ma con modalità diverse. La membrana della cellula postsinaptica possiede
in queste sinapsi diversi tipi di recettori: un o più per il neurotrasmettitore classico e un recettore per il
neuropeptide.
Recentemente sono stati identificati altri tipi di neurotrasmettitori, non convenzionali, i quali hanno natura
gassosa (ossido nitrico NO, monossido di carbonio CO) o lipidica (cannabinoidi).
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Principi di biologia e genetica del comportamento 10. Recettori dei neurotrasmettitori
I recettori dei neurotrasmettitori sono in grado di lasciar fluire ioni attraverso la membrana plasmatica
(recettori ionotropici) oppure di modificare le attività metaboliche cellulare (recettori metabotropici).
L’attivazione dei recettori ionotropici produce una perturbazione del potenziale di membrana che può
determinare una risposta di tipo elettrico, rapida, della cellula postsinaptica. Al contrario, l’attivazione dei
recettori metabotropici, induce una risposta cellulare di tipo metabolico e/o più lenta e protratta nel tempo.
Mentre per i neurotrasmettitori a piccole molecole sono stati identificati recettori sia ionitropici che
metabotropici, i recettori conosciuti dei neuropeptidi sono tutti di tipo esclusivamente metabotropico.
I recettori ionotropici sono costituiti da canali proteici di membrana che, a differenza dei connessoni,
mettono in comunicazione il citoplasma della cellula con l’ambiente extracellulare, formando un polo
acquoso attraverso il quale possono passare ioni atomici sodio (Na+), potassio (K+), calcio (Ca2+), cloruro
(Cl-). Questi canali sono normalmente chiusi, ma si aprono in conseguenza del legame con un
neurotrasmettitore specifico e per tale motivo sono anche detti canali ionici a controllo di ligando. Essi
appartengono a un gruppo di proteine affini tra loro e, sulla base dell’identità di sequenza, possono essere
suddivisi in 2 famiglie: i recettori del glutamato, i recettori dell’acetilcolina, del GABA e della glicina.
Il primo ad essere identificato è il recettore dell’acetilcolina, espresso a livello del muscolo scheletrico e
definito nicotinico. Negli anni ’50, Paul Fatt e Bernhard Katz mostrarono che l’attivazione di tale recettore
genera un flusso ionico transmembrana. In presenza di acetilcolina, il recettore si apre per alcuni
millisecondi e, pur essendo permeabile a entrambi i cationi Na+ e K+, lascia fluire una massiccia quantità di
ioni NA+ nell’ambiente citoplasmatico, producendo una depolarizzazione della membrana plasmatica
(potenziale postsinaptico). Recettore e canale costituiscono diverse porzioni di un unico complesso proteico,
formato da 5 subunità transmembrana: 4 diverse tra loro (, , , ) si assemblano per formare il canale, con la
subunità presente in due copie, dando una struttura finale di tipo 2. Ciascuna delle sub unità possiede un sito
di legame per una molecola di acetilcolina.
I recettori metabotropici appartengono a 2 famiglie di proteine transmembrana. Tali recettori agiscono,
tramite la porzione intracellulare, su un membro di una famiglia di proteine dette proteine G, e sono per
questo motivo conosciuti come G protein coupled receptors, GPCR.
Le proteine G legano il guanosintrifosfato (GDP), idrolizzandolo a guanosindifosfato (GDP).
In condizioni di riposo, nelle quali il recettore metabotropico è inattivo, la proteina G è legata al GDP ed è
anch’essa inattiva. L’arrivo del neurotrasmettitore causa un cambiamento conformazionale del recettore,
attivandolo, e questo a sua volta, induce nella proteina G lo scambio del GDP con una molecola di GTP.
Tale scambio attiva la proteina G che agisce su un enzima produttore di secondi messaggeri.
I secondi messaggeri sono così denominati perché rappresentano gli effettori endocellulari dei segnali
extracellulari o primi messaggeri (i neurotrasmettitori).
Essi comprendono l’adenosinmonofosfato (AMP) ciclico (cAMP), il diacilglicerolo e l’inositolo-3-fosfato,
gli ioni Ca2+, i derivati dell’acido arachidonico.
L’attivazione di un determinato recettore metabotropico può agire sulla sintesi di cAMP da parte
dell’enzima adenilatociclasi e quella di un altro recettore sulla sintesi di diacilglicerolo e inositolo-3-fosfato
da parte della fosfolipasi C.
L’attivazione dei GPCR produce risposte sinaptiche più lente ma anche più durature di quella dei recettori
ionotropici, con un effetto che può arrivare ad alcuni minuti.
Queste risposte possono essere osservate a più livelli. Il primo consiste in una perturbazione del potenziale
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Principi di biologia e genetica del comportamento di membrana e dipende dalla regolazione dell’apertura di determinati canali ionici attraverso un’azione sulle
loro porzioni citoplasmatiche, secondo meccanismi multipli:
a) interazione diretta dei canali con le proteine G attivate dal recettore;
b) interazione dei canali con secondi messaggeri;
c) fosforilazione da parte di protein chinasi attivate dai secondi messaggeri stessi.
Il secondo livello di risposta è più generale rispetto a una modificazione del potenziale di membrana poiché i
secondi messaggeri prodotti in risposta all’attivazione recettoriale possono alterare il grado di attività di
molti prodotti cellulari, quali enzimi diversi o proteine citoscheletriche. Il terzo livello coinvolge anche
l’attività di espressione genica poiché alcuni fattori di trascrizione sono regolati da secondi messaggeri e la
loro attivazione porta a modificazione delle attività trascrizionali con la comparsa nella cellula di proteine
precedentemente non espresse, alcune delle quali possono essere coinvolte in modificazioni strutturali delle
sinapsi.
Un determinato sistema neurotrasmettitoriale utilizza più tipi recettoriali, appartenenti a entrambe le
categorie, con il risultato che un determinato neurotrasmettitore produce sia effetti rapidi di breve durata sia
effetti lenti di lunga durata.
La seconda famiglia di recettori metabotropici è costituita dai recettori tirosinchinasici. Nella forma inattiva,
questi recettori sono presenti sulla membrana plasmatica in forma monomerica. L’arrivo del ligando induce
la formazione di dimeri, processo che attiva i domini chinasici, ciascuno dei quali fosforila un residuo di
tirosina dell’altro. L’autofosforilazione attiva il recettore che è ora in grado di fosforilare, sempre a livello di
residui di tirosina, altre proteine cellulari, responsabili della risposta cellulare.
I recettori tirosinchinasici legano neuropeptidi, ma anche ormoni e fattori di crescita.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 11. Fasi della neurotrasmissione
Le fasi della neurotrasmissione comprendono tutti i passaggi attraverso i quali i neurotrasmettitori sono
sintetizzati, utilizzati e metabolizzati dopo la loro azione:
1) Biosintesi del neurotrasmettitore nel neurone presinaptico.
2) Immagazzinamento del neurotrasmettitore e/o di un suo precursore nelle vescicole sinaptiche.
3) Rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica.
4) Legame con i recettori postsinaptici.
5) Inattivazione del neurotrasmettitore rilasciato e cessazione della sua azione.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 12. Biosintesi
Nel caso dei neurotrasmettitori classici, la sintesi si verifica nella terminazione sinaptica, grazie alla
presenza di enzimi specifici espressi sulla base del programma genetico della cellula nervosa.
Nel caso dei neuropeptidi, la sintesi si svolge nel corpo cellulare del neurone, ed è iniziata dalla trascrizione
del gene di un precursore e dalla traduzione del relativo RNA messaggero su ribosomi che aderiscono alla
membrana del RER. La catena polipeptidica prodotta, denominata proormone, è riversata nel lume del
reticolo, per passare poi attraverso l’apparato di Golgi da cui gemmano i granuli secretori.
In questo trasporto all’interno del corpo cellulare del neurone, il proormone è attaccato da peptidasi che lo
tagliano in vari punti per formare diverse molecole di secrezione, che possono comprendere
neurotrasmettitori e molecole ad azione neuroormonale e/o ormonale.
Le encefaline appartengono a una famiglia di corti peptidi (5 aminoacidi) con effetto analgesico, che
comprende anche le -endorfine. Questi peptidi fanno parte della famiglia degli oppioidi endogeni, sono
prodotti a partire da soli 3 precursori e sono rilasciati in vari punti dell’encefalo. Ai recettori di tali
molecole, denominati recettori degli oppioidi, si legano anche gli oppiacei naturali e sintetici, conosciuti
come analgesici stupefacenti.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 13. Immagazzinamento vescicolare
Il secondo passaggio prevede il trasferimento delle molecole di neurotrasmettitore o di precursore, dal
citoplasma all’interno delle vescicole sinaptiche membranose. Esso avviene attraverso dei trasportatori
proteici di membrana che, dopo aver catturato il neurotrasmettitore sul versante citoplasmatico, lo
trasportano all’interno della vescicola.
Nelle vescicole vengono immagazzinate diverse migliaia di molecole di neurotrasmettitore prima della loro
utilizzazione. Sono stati identificati i trasportatori vescicolari per i principali neurotrasmettitori, e tutti
funzionano secondo lo stesso meccanismo, un antiporto nel quale per ogni ciclo di trasporto, è scambiata
una molecola di neurotrasmettitore in entrata per un protone, H+, in uscita. La spinta diffusiva dei protoni
dall’ambiente vescicolare, più acido di quello citoplasmatico, fornisce l’energia necessaria al trasporto
contro gradiente del neurotrasmettitore.
I neurotrasmettitori sono accumulati nelle vescicole a una concentrazione che supera anche di mille volte
quella citoplasmatica. Ciò è fondamentale per il rilascio contemporaneo di quantità molto elevate di
molecole di neurotrasmettitore e rappresenta una delle caratteristiche essenziali della neurotrasmissione.
L’immagazzinamento vescicolare avviene in maniera diversa per i neuropeptidi poiché essi sono sintetizzati
e traslocati nel lume del RER. Per questo motivo essi si trovano nell’ambiente topologicamente
corrispondente a quello vescicolare fin dal momento della loro sintesi. Affinché il processo di formazione
delle vescicole si completi sono necessari l’attraversamento del Golgi e la gemmazione delle stesse da
questo organulo membranoso. E’ necessario il trasporto assonale delle vescicole fino alle terminazioni
presinaptiche, un processo che coinvolge il citoscheletro e che può durare anche decine di ore.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 14. Rilascio del neurotrasmettitore
Quando un impulso nervoso giunge alla terminazione assonica, il neurone invia l’informazione alla cellula
postsinaptica, mediante la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica e il conseguente
rilascio di neurotrasmettitore. Mentre, anche in condizione di riposo, alcune vescicole possono fondersi
spontaneamente con la membrana senza un segnale di regolazione (esocitosi costitutiva), quando un
potenziale d’azione invade la terminazione presinaptica, la probabilità di fusione delle vescicole aumenta
notevolmente.
Ciò è ottenuto in due momenti:
1) il potenziale d’azione causa un ingresso di ioni calcio dall’ambiente esterno al citoplasma attraverso
specifici canali a controllo di potenziale;
2) gli ioni calcio scatenano la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica,
determinando il rilascio sincrono di molte migliaia di molecole di neurotrasmettitore (esocitosi regolata).
I meccanismi della esocitosi regolata, mediante i quali le vescicole si fondono con la membrana presinaptica
e rilasciano neurotrasmettitore, sono comuni a tutti i processi di secrezione e coinvolgono l’interazione di
proteine associate alla membrana delle vescicole stesse, proteine legate alla membrana plasmatica e proteine
citoplasmatiche. Si forma un complesso trimerico detto SNARE, che costituisce la condizione predisponente
all’esocitosi.
L’ingresso del Ca2+ nella terminazione è lo stimolo alla fusione delle membrane. L’affinità di ancoraggio e
legame delle proteine del complesso SNARE è regolata da vari fattori, compresa la fosforilazione di
specifici residui aminoacidici e l’interazione con nucleotidi trifosfato.
Questi meccanismi determinano non solo la corretta funzionalità della trasmissione sinaptica in condizioni
basali, ma sono anche coinvolti nella formazione e maturazione dei contatti sinaptici e nei processi di
plasticità. Dopo la fusione e la liberazione di neurotrasmettitore, la membrana delle vescicole è
riinternalizzata mediante un processo di endocitosi, che elimina l’eccesso di membrana presinaptica e
determina un riciclo delle vescicole stesse.
Le vescicole sinaptiche contenenti neurotrasmettitori classici e quelle contenenti neuropeptidi differiscono
fra loro per le dimensioni. Le prime hanno un diametro di 50 nm e ciascuna vescicola contiene circa 5000
molecole di neurotrasmettitore.
I neuropeptidi sono immagazzinati in vescicole con un diametro di 100 nm, e il loro rilascio è relativamente
lento e meno massiccio rispetto ai neurotrasmettitori classici, visto che tali molecole sono attive anche a
basse concentrazioni.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 15. Legame con i recettori
I neurotrasmettitori diffondono attraverso la fessura sinaptica e si legano ai recettori presenti sulla
membrana postsinaptica, attivandoli e provocando una risposta fisiologica da parte della cellula.
A seconda del recettore attivato, la risposta può essere eccitatoria (provoca un potenziale d’azione) o
inibitoria (inibisce la produzione di un potenziale d’azione). Il legame tra neurotrasmettitore e recettore
consiste in un’interazione debole e di breve durata. Essa rispetta la legge di azione di massa, secondo la
quale la velocità di una reazione è proporzionale al prodotto delle concentrazioni dei reagenti. Mentre i
neurotrasmettitori classici possiedono recettori ionotropici e metabotropici, i neuro peptidi possiedono solo
recettori metabotropici.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 16. Inattivazione e allontanamento del neurotrasmettitore
L’inattivazione del neurotrasmettitore può avvenire secondo diverse modalità:
1) inattivazione enzimatica nella fessura sinaptica: enzimi attivi presenti nella fessura sinaptica scindono il
neurotrasmettitore in metaboliti inattivi. L’inattivazione enzimatica di questo tipo è la modalità primaria di
inattivazione dell’acetilcolina. Anche i neuropeptidi possono essere scissi in peptidi più piccoli dagli enzimi
endopeptidasi rilasciati all’esterno dei neuroni.
Le endopeptidasi mostrano specificità per determinate sequenze peptidiche ma non sono specifici per
singolo peptide. A differenza dei neurotrasmettitori classici degradati enzimaticamente, i cui metaboliti
finali non possiedono alcuna attività nervosa, nel caso dei neuropeptidi, i frammenti derivati dai tagli
proteolitici possono avere ancora attività biologica, anche se differente da quella dei neuropeptidi iniziali.
2) ricaptazione: tramite dei trasportatori proteici che si trovano sulla membrana presinaptica, il neurone
presinaptico ricapta il neurotrasmettitore e lo degrada enzimaticamente o lo ricicla mediante
immagazzinamento vescicolare.
3) captazione gliale: nel caso degli aminoacidi neurotrasmettitori, quali il glutamato e il GABA, è stata
descritta, oltre alla ricaptazione presinaptica, una via di captazione del neurotrasmettitore da parte degli
astrociti, con la sua trasformazione in un metabolita che è poi trasferito al neurone presinaptico dove può
essere riutilizzato per la sintesi di neurotrasmettitore.
4) allontanamento: la diffusione lontano dai siti recettoriali è un processo fisico che riguarda tutti i
neurotrasmettitori, ma in modo particolare i neuropeptidi che non sono sottoposti a processi di ricaptazione.
Diffondendo lontano dal sito di rilascio, i neuropeptidi possono agire a distanza come ormoni locali, sia
intatti che dopo taglio da parte delle peptidasi.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 17. Funzioni giunzioni delle sinapsi chimiche
Le sinapsi chimiche rappresentano le tipiche funzioni giunzionali del sistema nervoso per i seguenti motivi:
il loro funzionamento è molto articolato e ogni passaggio della neurotrasmissione chimica può essere
regolato e modulato da fattori endogeni o esogeni. Ciò conferisce alle sinapsi chimiche una notevole
plasticità;
la necessità di convertire un segnale elettrico in un segnale chimico e di nuovo in segnale elettrico determina
un ritardo sinaptico consistente (alcuni msec) rispetto al ritardo minimo delle sinapsi elettriche. Tuttavia, la
monodirezionalità della neurotrasmissione chimica ha prodotto una estrema specializzazione sia della
componente presinaptica che postsinaptica. Il rilascio di una piccola quantità di neurotrasmettitore in una
sinapsi può da solo attivare la risposta della cellula innervata. Ciò rende altamente efficiente questo tipo di
trasmissione e minimo o nullo lo svantaggio del ritardo sinaptico.
Mentre le sinapsi elettriche servono a formare compartimenti cellulari fra loro separati o a sincronizzare
popolazioni di cellule di un tessuto aventi la stessa funzione, le sinapsi elettriche sono responsabili di tutte le
informazioni significative fra singoli neuroni e fra questi e le cellule effettrici, determinando direttamente il
nostro comportamento;
le caratteristiche di funzionamento delle sinapsi chimiche sono fondamentali per l’approccio farmacologico
alle anomalie di funzionamento dei neuroni, poiché l’attività di queste cellule può essere modificata da
sostanze esogene in ognuna delle fasi della neurotrasmissione, con riflessi osservabili a livello
comportamentale.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 18. Acetilcolina
L’acetilcolina è stato il primo neurotrasmettitore scoperto ed è anche quello che, grazie al suo ruolo nelle
giunzioni neuromuscolari e quindi in siti periferici facilmente accessibili all’analisi sperimentale, ha
contribuito maggiormente alla nostra comprensione degli aspetti generali della neurotrasmissione. Molti dei
meccanismi individuati nella trasmissione colinergica si sono rivelati validi per la neurotrasmissione in
generale.
Acetilcolina (Ach): utilizzata dai neuroni colinergici
I precursori sono:
L’acetilCoA (una molecola ad alto contenuto energetico che può cedere un gruppo acetilico, prodotta nel
corso del metabolismo ossidativo del glucosio)
La colina (una piccole molecola alcolica abbondante nel plasma)
L’enzima colina-acetiltransferasi catalizza la sintesi di Ach in una sola reazione:
AcetilCoA + colina <-- Acetilcolina
Sintesi e accumulo vescicolare dell’acetilcolina
La sintesi di acetilcolina avviene in un unico passaggio nel terminale presinaptico: il gruppo acetilico
dell’acetil-coenzima A (acetil-CoA) è trasferito alla colina dall’enzima colina-acetiltransferasi (ChAT),
espresso in maniera specifica dai neuroni colinergici. Quindi, la sintesi di ACh è un processo che richiede
solo la presenza del substrato colina, normalmente a disposizione del neurone perché abbondante nel sangue
e riciclato a livello sinaptico, e del donatore di gruppi acetilici acetil-CoA, che deriva dal metabolismo
ossidativo del glucosio.
L’attività della ChAT può essere ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità con il
gruppo solfidrico dell’acetil-CoA. Questa inibizione può portare a una deficienza di acetilcolina, con
conseguenze sull’attività motoria. L’Ach neosintetizzata è trasportata nelle vescicole da un trasportatore
vescicolare colinergico.
Rilascio
Il rilascio di acetilcolina può essere bloccato dalle tossine botuliniche, prodotte dal batterio Clostridium
botulinum, una famiglia di peptidasi che tagliano le componenti del processo SNARE, e impediscono la
fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica neuronale.
Le tossine botuliniche sono letali in condizioni di intossicazione, perché bloccano la neurotrasmissione, in
particolar modo quella colinergica, che controlla la muscolatura scheletrica.
Il rilascio delle vescicole avviene a livello di siti della membrana presinaptica detti zone attive, intorno alle
quali sono maggiormente concentrati i canali voltaggio-dipendenti per il calcio. L’aumento locale di ioni
Ca2+ provocato dall’arrivo di un potenziale d’azione innesca la fusione delle vescicole con la membrana
plasmatica e il rilascio del loro contenuto nella fessura sinaptica. Considerando il diametro delle vescicole
sinaptiche (50 nm) e la larghezza della fessura sinaptica (20-40 nm), si comprende come le molecole di
neurotrasmettitore siano catapultate a ridosso dei siti recettoriali, concentrati di fronte alle zone attive, e
possano efficacemente interagire con essi.
Inattivazione
La modalità primaria dell’inattivazione dell’ACh è enzimatica. L’acetilcolinesterasi (AChE) è un enzima
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Principi di biologia e genetica del comportamento associato alla membrana postsinaptica, che idrolizza l’Ach direttamente nel suo sito d’azione separando la
colina dall’acetato. Mentre l’acetato, metabolicamente inutilizzabile, è eliminato per diffusione, la colina è
ricaptata dal neurone presinaptico attraverso l’attività di proteine trasportatrici poste sulla membrana
presinaptica, per la sintesi di ulteriore neurotrasmettitore.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 19. Catecolamine
Le catecolamine comprendono i neurotrasmettitori dopamina (DA), adrenalina (A) e noradrenalina (NA),
caratterizzati da una struttura comune, con un anello catecolico e una breve catena laterale con complessità
crescente secondo la serie DA, NA, A.
Le catecolamine sono prodotte in diverse popolazioni neuronali del sistema nervoso centrale e di quello
periferico e in alcune cellule endocrine della ghiandola surrenale.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 20. Dopamina
I precursori delle catecolamine sono gli aminoacidi fenilalanina e tirosina. Queste molecole, ottenute dalla
digestione delle proteine, sono presenti nel plasma, superano rapidamente la barriera ematoencefalica, e
sono sempre a disposizione dei neuroni catecolaminergici.
La biosintesi inizia con la conversione della tirosina in L-diidrossifenilalanina (L-DOPA) ad opera
dell’enzima tirosina-idrossilasi (TH). La L-DOPA è quindi metabolizzata a dopamina dalla decarbossilasi
degli aminoacidi L-aromatici (AADC).
Riassumendo: tirosina--> L-diidrossifenilalanina (L-DOPA) -->dopamina
La DA è immagazzinata nelle vescicole sinaptiche da un trasportatore vescicolare specifico, denominato
vesicular monoamine transporter (V-MAT), che effettua un antiporto simile a quello relativo all’acetilcolina,
ed è inibito dalla reserpina.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 21. Noradrenalina e adrenalina
Nei neuroni noradrenergici o adrenergici, la dopamina è ulteriormente metabolizzata da enzimi importati
anch’essi all’interno delle vescicole. Le reazioni vescicolari iniziano con la trasformazione della dopamina
in noradrenalina da parte di una beta-idrossilasi. Nei neuroni noradrenergici le reazioni sono così
completate. Nei soli neuroni adrenergici, un terzo enzima, una metiltransferasi, converte la noradrenalina in
adrenalina. Le catecolamine sono rilasciate mediante processi di esocitosi dipendenti dagli ioni calcio simili
a quelli descritti per l’ACh.
L’azione neurotrasmettitoriale delle catecolamine può cessare mediante diversi meccanismi:
1) diffusione lontano dai siti recettoriali;
2) degradazione nella fessura sinaptica da parte degli enzimi extracellulari catecol-o-metiltransferasi
(COMT);
3) ricaptazione da parte dei neuroni presinaptici attraverso proteine trasportatrici associate alla membrana.
Queste proteine effettuano un simporto nel quale oltre a una molecola di neurotrasmettitore, è portato
all’interno della cellula uno ione Na+.
Il gradiente di concentrazione del sodio fornisce l’energia necessaria al trasporto del neurotrasmettitore. Una
volta ricaptato, il neurotrasmettitore è degradato da enzimi mitocondriali (monoaminaossidasi MAO),
oppure riciclato.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 22. Serotonina
La serotonina è un’amina biogena come le catecolamine ma, a differenza di questo gruppo di
neurotrasmettitori, essa è caratterizzata di un doppio anello atomico, detto indolico, e di una breve catena
laterale. Il suo precursore aminoacidico è il triptofano. Dato che il superamento della barriera
ematoencefalica da parte di questo aminoacido avviene grazie all’attività di un sistema di trasporto che
agisce in maniera competitiva anche su altri aminoacidi, il suo livello cerebrale è una funzione complessa
del livello ematico di tutti gli aminoacidi cotrasportati. Per questo motivo il triptofano non è a disposizione
dei neuroni serotoninergici in maniera costante e la dieta e le abitudini alimentari influenzano la velocità di
sintesi neuronale della serotonina. In condizioni di carenza di triptofano, la quantità di serotonina prodotta
può essere inferiore alla necessità e ciò può avere conseguenze dal punto di vista comportamentale, visto il
ruolo centrale che questo neurotrasmettitore ha nella regolazione degli stati dell’umore.
Nei neuroni serotoninergici, il triptofano è idrossilato dalla triptofano-idrossilasi a 5-idrossitriptofano (5-
HTP), e questo è decarbossilato dalla AADC a serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT). Oltre che nei neuroni
serotoninergici, la serotonina si trova ed è attiva in molti tipi cellulari diversi, quali le piastrine, i mastociti, e
le cellule enterocromaffini dell’intestino. La serotonina è immagazzinata nelle vescicole da un trasportatore
vescicolare uguale a quello dei neuroni catecolaminergici (V-MAT). La serotonina è inattivata mediante la
ricaptazione di membrana del trasmettitore ad opera di un serotonin transporter (5-HTT), posto sulla
membrana plasmatica del neurone presinaptico, ed è inattivata enzimaticamente dalle MAO.
Paola Alessandra Consoli Sezione Appunti
Principi di biologia e genetica del comportamento 23. Neurotrasmettitori aminoacidici
Sintesi, immagazzinamento, rilascio e riciclo del glutamato
Il glutamato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del nostro sistema nervoso; è coinvolto in processi
diversi quali il differenziamento e la degenerazione delle cellule nervose, ed è fondamentale per i
meccanismi cellulari alla base della plasticità sinaptica.
Il glutamato liberato dalla digestione delle proteine non può essere captato dai neuroni poiché non supera la
barriera ematoencefalica; è perciò sintetizzato a partire dai prodotti intermedi del metabolismo del glucosio,
previa conversione in glutamina, che si trova in alta concentrazione nel SNC. La reazione di conversione
della glutamina nel neurotrasmettitore è catalizzata dall’enzima glutaminasi. Un trasportatore vescicolare
immagazzina il glutamato.
La cessazione dell’azione del glutamato avviene in parte mediante ricaptazione da parte di uno specifico
trasportatore di membrana del neurone presinaptico e riciclo, in parte con la partecipazione degli astrociti.
Queste cellule gliali, captano il glutamato dalla fessura sinaptica, lo trasformano in glutamina ad opera della
glutamato sintetasi, e ritrasferiscono questo precursore nel neurone presinaptico, dove è ritrasformato in
glutamato per essere riutilizzato.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 24. Sintesi, immagazzinamento, rilascio e riciclo del GABA
L’acido gamma-aminobutirrico è il principale neurotrasmettitore inibitorio. Il GABA è prodotto da molecole
che provengono dal metabolismo del glucosio e degli aminoacidi, mediante conversione nel precursore alfa-
chetoglutarato. Questo è trasformato in glutamato dalla GABA transaminasi. Il glutamato è convertito in
GABA dalla glutamato decarbossilasi.
Un trasportatore vescicolare immagazzina il GABA nelle vescicole sinaptiche prima dell’esocitosi. La
cessazione dell’attività avviene in parte mediante ricaptazione del neurone presinaptico e riciclo, e in parte
di tipo astrocitario. Gli astrociti captano il GABA e lo trasformano in glutamina, che sarà poi riutilizzata.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 25. Rilascio vescicolare dei neurotrasmettitori
Il rilascio di neurotrasmettitore è mediato da meccanismi proteici scatenati dall’entrata di Ca2+ nella
terminazione, che inducono la fusione della membrana vescicolare con la membrana plasmatica del neurone.
Principali proteine coinvolte in questi meccanismi:
Sulla membrana vescicolare:
Sinapsina I (media il legame con proteine citoscheletriche)
VAMP/Sinaptobrevina
Sinaptotagmina (bersaglio del Ca2+)
Sulla membrana plasmatica:
Sintassina-1
SNAP-25 si associano alla sinaptobrevina per formare il complesso SNARE
Neuressina
Fattori citoplasmatici:
NSF ha attività ATPasica e si associa al complesso SNARE per la fusione delle membrane.
Questi meccanismi sono comuni a tutti i neurotrasmettitori e sono inibiti dalle tossine botuliniche. In
conseguenza del rilascio sinaptico, le molecole di neurotrasmettitore sono espulse nella fessura sinaptica.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 26. Inibizione dei neurotrasmettitori
*Acetilcolina
La via primaria è la degradazione attraverso enzimi chiamati esterasi. L’enzima specifico è la:
Colinesterasi - è un enzima secreto associato alla membrana plasmatica sia presinaptica che postsinaptica
Reazione catalizzata: Acetilcolina ® colina + gruppo acetile
Antagonisti della colinesterasi (agonisti della trasmissione colinergica) - Sarin (gas nervino), parathion
(aumentano il tono colinergico)
Non è conosciuto un riciclo di neurotrasmettitore.
*Catecolamine
Meccanismi: 1 - diffusione/dispersione,
2 - degradazione enzimatica
3 - ricaptazione (presinaptica) ® riciclo o degradazione
2 - Degradazione nella fessura sinaptica ad opera della catecol-O-metil-tran-sferasi (COMT), un enzima
aspecifico che agisce su tutte le catecolamine
3 - Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un trasportatore di membrana, ad es. il trasportatore
della DA (DAT)
La cocaina inibisce la DAT, facendo aumentare la DA sinaptica (agonista).
Gli antidepressivi triciclici inibiscono la ricaptazione della NA (agonisti).
Degradazione a carico dell’enzima mitocondriale monoaminaossidasi (MAO).
Esistono diverse forme di MAO, con specificità per le varie catecolamine.
Esistono inibitori delle MAO (IMAO) (agonisti) utili nel trattamento della depressione o del morbo di
Parkinson.
*Serotonina
Meccanismi: diffusione/dispersione,
ricaptazione ® degradazione
Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un trasportatore della membrana presinaptica (SERT o 5-
HTT)
Gli inibitori selettivi di questo trasportatore (fluoxetina, prozac) (agonisti) aumentano la 5-HT sinaptica e
sono farmaci d’elezione nel trattamento della depressione.
Degradazione a carico dell’enzima mitocondriale monoaminaossidasi (MAO)
*Glutamato
Meccanismi: diffusione/dispersione parziale e riciclo mediante:
1 - captazione da parte degli astrociti
2 - trasformazione in glutamina
3 - ritrasferimento nel neurone presinaptico
4 - ritrasformazione in glutamato
Captazione nell’astrocita ad opera di un trasportatore di membrana specifico (GAT)
Trasformazione del glutamato in glutamina negli astrociti ad opera dell’enzima glutamato sintetasi
È stata descritta, anche se in forma limitata, anche la ricaptazione diretta del neurotrasmettitore.
Meccanismi simili riciclano il GABA e altri neurotrasmettitori aminoacidicici.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 27. I recettori dei neurotrasmettitori
Nel processo di trasmissione dell’informazione nervosa attraverso la sinapsi chimica, un neurotrasmettitore
rilasciato dal terminale presinaptico diffonde nella fessura sinaptica e si lega a recettori specifici presenti
sulla membrana postsinaptica. La natura della risposta da parte della cellula postsinaptica può consistere
nell’apertura di un canale ionico (recettori ionotropici) o nella modulazione delle attività metaboliche della
cellula (recettori metabotropici di tipo GPCR e recettori tirosinchinasici).
Recettori dei neurotrasmettitori sono stati anche identificati sulla membrana della cellula presinaptica, con
un ruolo di regolazione dell’attività di sintesi/rilascio di neurotrasmettitore, basato sul proprio stato di
attivazione. Questi recettori sono denominati autorecettori. Quando un autorecettore è attivato, esso deprime
l’ulteriore sintesi di neurotrasmettitore.
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Principi di biologia e genetica del comportamento 28. Recettori ionotropici e potenziali postsinaptici
I recettori ionotropici sono canali ionici a controllo di ligando la cui attivazione determina un flusso
attraverso la membrana neuronale e una conseguente perturbazione del potenziale postsinaptico. Queste
proteine di membrana appartengono a diverse famiglie.
Il recettore nicotinico dell’Ach (nAchR) appartiene alla famiglia dei recettori pentamerici, che comprende
anche i recettori del GABA e della glicina.
Questi canali differiscono per la selettività ionica: mentre il primo di essi è un canale cationico perchè lascia
fluire ioni atomici positivi quando aperto dall’interazione con il neurotrasmettitore, gli altri sono canali
anionici perché lasciano fluire ioni Cl-.
L’apertura di canali cationici porta a un ingresso secondo gradiente di ioni sodio e a una depolarizzazione
localizzata della membrana postsinaptica (potenziale postsinaptico eccitatorio). L’apertura di canali anionici
porta invece all’ingresso secondo gradiente di ioni cloruro e a una iperpolarizzazione localizzata della
membrana postsinaptica (potenziale postsinaptico inibitorio). La sommazione parziale e temporale delle
informazioni in arrivo sul corpo cellulare del neurone determinano la sua eventuale produzione (attivazione)
o mancata produzione (inibizione) di un potenziale d’azione.
I recettori del glutamato appartengono a una diversa famiglia di recettori ionotropici, possedendo una
struttura tetramerica identificata recentemente.
Questi canali sono formati da subunità molto più grosse di quelle che formano i canali della famiglia dei
recettori pentamerici, e sono esclusivamente di tipo cationico, lasciando fluire, quando aperti, ioni Na+, K+,
Ca2+.
Recettori pentamerici: recettore nicotinico, nAchR
Struttura a2bgd. a2bed (scheletrici); a5, a2b3 (neuronali)
Sezione del recettore nicotinico Meccanismo di azione dell’nAchR
dell’acetilcolina
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Principi di biologia e genetica del comportamento
Recettori pentamerici: GABAA -
Struttura a2b2g (esistono anche altre subunità, d e r)
Recettori tetramerici:
NMDA (GluR) - struttura NMDRA12NMDRA22 (esistono 4 sottotipi della subunità NMDRA2)
non-NMDA (GluR) - ad es. AMPA (con varie subunità)
Paola Alessandra Consoli Sezione Appunti
Principi di biologia e genetica del comportamento 29. Recettori metabotropici, proteine G e trasduzione del segnale
I recettori metabotropici sono proteine di membrana legate sul versante citoplasmatico a proteine G (GPCR),
che trasducono il segnale all’interno della cellula.
I GPCR possiedono 7 domini ad -elica transmembrana, un sito di legame per il neurotrasmettitore posto in
profondità al centro della porzione che si affaccia nell’ambiente extracellulare e un dominio
intracitoplasmatico che prende contatto con proteine G.
E’ attraverso l’interazione con queste proteine che i recettori metabotropici esercitano i propri effetti. Le
risposte cellulari sono processi di trasduzione del segnale.
Le proteine G sono proteine enterotrimeriche ad attività GTPasica formate da subunità , , . Nella forma
inattiva, la subunità lega il GDP ed è associata strettamente al complesso formato dalle subunità e . Quando
attivata dall’interazione con il recettore, la subunità subisce un cambiamento conformazionale che ne
provoca il distacco dal complesso e lo scambio del GDP, ad esso già legato, con una molecola di GTP.
In questo modo tale subunità diventa attiva e può interagire con proteine bersaglio, che comprendono
enzimi, quali l’adenilatociclasi o la fosfolipasi C, e canali ionici. La subunità non resta nella conformazione
attiva per molto tempo, in virtù della sua attività GTPasica intrinseca, che stacca rapidamente il gruppo
fosfato terminale dal GTP, trasformandolo in GDP. Questa attività assicura una risposta cellulare
strettamente dipendente dall’attivazione del recettore metabotropico.
Esistono diverse classi di proteine G con specificità sia nel bersaglio che nell’attività, delle quali le proteine
Gs, Gi, e Gq sono quelle meglio conosciute.
I secondi messaggeri sono responsabili dell’induzione di nuove attività cellulari: il cAMP attiva la protein
chinasi A (PKA), gli ioni calcio attivano, insieme al diacilglicerolo, la protein chinasi C (PKC) e, mediante
interazione con la calmodulina, un’altra proteina regolativa, la protein chinasi calcio-calmodulina
dipendente (CAMK). Tutte queste chinasi, a cascata, fosforilano numerosi bersagli proteici all’interno della
cellula, modificandone l’attività.
I GPCR possono essere raggruppati in 3 famiglie: quella dei recettori -adrenergici, quella dei recettori per il
glutamato e una famiglia di recettori per i neuropeptidi. Questi recettori interagiscono con il
neurotrasmettitore attraverso una regione concava rivolta verso l’esterno della cellula. Uno dei ripiegamenti
intracellulari di queste molecole media l’interazione con le proteine G. Il recettore attiva molto male le
proteine G in assenza di ligando, ma lo fa efficacemente nella conformazione stabilizzata dalla sua presenza.
Un recettore attivato dal ligando può attivare molte copie di proteine G con un effetto a cascata che
amplifica il segnale extracellulare.
La maggior parte dei neurotrasmettitori classici attiva sia recettori ionotropici che metabotropici. Ognuno di
questi trasmettitori può indurre sia risposte rapide (msec), quali i potenziali postsinaptici eccitatori o
inibitori, sia risposte ad insorgenza lenta e di lunga durata. Tale possibilità fornisce al sistema nervoso la
capacità di elaborare l’informazione nel tempo e di modularla in risposta alle varie esigenze ambientali.
Schema del funzionamento generale di un recettore metabotropico
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