Allungamento degli assoni

L’avanzamento del fronte assonale si ottiene grazie alla formazione di una struttura apicale specializzata, osservata già da Cajal e da lui denominata cono di accrescimento. Questo si spinge in avanti producendo l’allungamento del proprio assone, sotto il controllo di fattori ambientali che lo dirigono verso i bersagli appropriati e di recettori di membrana per tali fattori.
La principale caratteristica morfologica di un cono di accrescimento è l’espansione laminare dell’estremità distale dell’assone, detta lamellipodio dal quale fuoriescono a ventaglio numerosi e sottili processi, detti filopodi, che si formano e poi scompaiono dall’espansione terminale.
Il lamellipodio e i suoi numerosi filipodi contengono microfilamenti di actina (F-actina) polimerizzati a partire dall’actina globulare (G-actina).
Ogni lapellipodio contiene altri organuli cellulari: mitocondri, necessari a mantenere elevati i livelli di energia a disposizione dell’assone in crescita; ribosomi, in grado di sostenere l’attività di sintesi proteica locale; endosomi e vescicole membranose che permettono l’espansione della membrana assonale e il suo riciclo nelle fasi di retrazione. All’interno dell’assone sono presenti anche microtubuli e neurofilamenti che formano le strutture citoscheletriche di sostegno.
I microfilamenti formano fasci ordinati paralleli all’asse longitudinale dei filipodi, mentre sono maggiormente intrecciati fra loro all’interno di un lamellipodio.
I microfilamenti sono sottoposti a cicli di polimerizzazione a livello del margine dei filipodi, trascinamento retrogrado e depolimerizzazione a livello della porzione arretrata del lamellipodio, che sono responsabili del movimento nel cono di accrescimento. L’estensione del cono avviene grazie alla polimerizzazione della F-actina sul margine di avanzamento dei filipodi.
Tale estensione è però contrastata dagli altri processi: un’azione di spinta retrograda esercitata sulla F-actina da parte di motori molecolari che comprendono la miosina, genera la contemporanea retrazione dei filipodi; infine, una depolimerizzazione dei microfilamenti a livello della loro estremità posteriore mantiene costante la lunghezza della F-actina e produce nuova G-actina la quale è trasportata nuovamente in avanti per un nuovo ciclo di polimerizzazione.
Cajal sosteneva che la crescita assonale fosse altamente indirizzata, in modo da permettere a ogni classe di neuroni di raggiungere il proprio bersaglio secondo percorsi preordinati. Gli esperimenti hanno confermato tali ipotesi mostrando che gli assoni avanzano secondo vie stereotipate e virtualmente infallibili, anche nel caso in cui un assone debba raggiungere un’unica cellula bersaglio. Le caratteristiche del processo:
1) gli assoni avanzano per segmenti successivi e ogni segmento sembra indicato dalla presenza di cellule specifiche;
2) i primi assoni ad essere emessi (assoni pionieri) si sviluppano in un ambiente privo di vie già definite ed utilizzano preferenzialmente degli indicatori cellulari. Questi assoni si sviluppano in un embrione estremamente ridotto nelle dimensioni (pochi cm) e raggiungono i bersagli allungandosi molto poco. Con l’aumento delle dimensioni dell’embrione, essi si allungano per semplice estensione ed interposizione di membrana;
3) l’allungamento assonale si protrae nel tempo e gli assoni che si formano successivamente devono percorrere distanze maggiori per arrivare a destinazione ma si allungano, almeno per determinati tratti, sulla rete di assoni già formata nelle prime fasi di sviluppo (fascicolazione).
Quattro tipi di segnali sembrano coinvolti nel controllo dell’allungamento assonale: segnali attrattivi e repulsivi, a breve e a lungo raggio, che agiscono in maniera coordinata. Questi segnali sono rappresentati da molecole della matrice extracellulare e fattori cellulari di superficie e sono riconosciute da recettori di membrana dei coni di crescita che mediano la risposta degli assoni.
Le molecole della matrice comprendono le laminine (in particolare la laminina-1, una glicoproteina presente in molte regioni del SN in sviluppo, sia centrale che periferico) e la fibronectina, che funge da fattore facilitatore.
I principali recettori di membrana dei fattori della matrice appartengono alla famiglia delle integrine, molecole enterodimeriche costituite da una molecola α e una β.
Fattori di superficie espressi da cellule posizionate sulle vie di accrescimento degli assoni sembrano fungere da segnali guida locali. Fra tali fattori sono compresi membri della famiglia delle immuniglobuline, i quali hanno la capacità di interagire fra loro con attività sia di recettore che di ligando. Altri fattori coinvolti in tali funzioni sono le caderine, che sembrano agire mediante legame con le proteine catenine, le quali trasferiscono il segnale esterno al citoscheletro assonale. Quando gli assoni raggiungono i bersagli, devono scegliere le cellule appropriate con le quali stabilire connessioni. Un caso particolare di tale processo è quello delle popolazioni di assoni che formano proiezioni topografiche, nelle quali la distribuzione spaziale dei neuroni di origine si riflette sull’ordine spaziale delle cellule bersaglio.