Recettori ionitropici del glutamato

Dopo l’identificazione del glutamato come neurotrasmettitore, divenne chiaro che i suoi recettori non costituissero una classe omogenea di molecole, essendo attivati da agonisti diversi tra loro. Quattro di questi agonisti ci permettono di distinguere i diversi recettori: l’N-metil-D-aspartato (NMDA), l’α-amoni-3-idrossi-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA), il kainato e il quisqualato. La denominazione classica dei GluR è quella che li divide in NMDA e non-NMDA.
I recettori non-NMDA sono costituiti da una famiglia eteogenea di subunità recettoriali espresse in maniera dipendente dal tipo neuronale e sottoposte a meccanismi di modificazione posttrascrizionale (splicing alternativo ed editing degli mRNA) che producono differenze funzionali.
Dopo la sintesi, le subunità si arrangiano in maniera varia fra di loro, ma formano dei dimeri che, unendosi in coppie, formano a loro volta dei complessi recettoriali funzionali a struttura tetramerica. I recettori legano i vari agonisti a seconda della composizione in subunità dei tetrameri.
I recettori AMPA sono canali cationici a controllo di ligando e rappresentano i principali responsabili della trasmissione eccitatoria rapida nel SNC.
A seconda della composizione in subunità, le proprietà di conduttanza e desensibilizzazione di tali recettori variano, conferendo a neuroni diversi la capacità di rispondere in maniera differenziata alla trasmissione sinaptica eccitatoria, ma le caratteristiche funzionali di tali recettori li differenziano notevolmente rispetto ai primi. I recettori NMDA rivestono una serie di ruoli nello sviluppo neuronale, nei processi dell’apprendimento e della memoria e nella neuro degenerazione.
Strutturalmente, i recettori NMDA sono canali ionici eteromerici formati da 4 subunità, con caratteristiche di organizzazione transmembrana simili a quelle dei recettori non-NMDA.
Sono stai clonati 5 membri della famiglia di questi recettori (NMDAR1, NMDAR2A-D) e la loro analisi ha mostrato le seguenti caratteristiche peculiari:
a) recettori funzionali si formano solo se sono assembrati complessi eteromerici contenenti almeno una subunità NMDAR1. LA presenza delle subunità NMDAR2A-D sembra avere un ruolo di modulazione dell’attività recettoriale, compresa l’ampiezza della corrente ionica prodotta con l’attivazione. Infatti, canali costituiti solo da subunità NMDAR1 producono correnti ioniche molto brevi. Oggi è chiaro che un tipico recettore NMDA è costituito da 2 subunità NMDAR1  e 2 subunità NMDAR2A-D;
b) i canali recettoriali sono normalmente bloccati dagli ioni Mg2+;
c) i recettori sono permeabili agli ioni Ca2+;
d) la completa apertura dei canali si ottiene solo in presenza di glicina.
Un solo aminoacido di tutte le subunità, l’asparagina, ha la funzione di setaccio molecolare che determina la permeabilità agli ioni calcio.
Dal punto di vista funzionale, i recettori NMDA sono caratterizzati da apertura e inattivazione lenta, e dalla produzione di un flusso di ioni calcio responsabile di una cascata di reazioni di trasduzione del segnale fondamentale per i processi della plasticità sinaptica, ma anche della eccitossicità descritta per tale neurotrasmettitore.
La presenza del magnesio nel canale recettoriale rende l’apertura di un recettore NMDA più complessa rispetto a un tipico canale a controllo di ligando: infatti, il legame del glutamato (insieme alla glicina) nei siti recettoriali delle 4 subunità è in grado di aprire il canale ma non di spiazzare il magnesio dal suo centro. La semplice attivazione del neurotrasmettitore è insufficiente a produrre un flusso postsinaptico di ioni calcio. Poiché l’unica condizione in grado di rimuovere il blocco del magnesio è una depolarizzazione della membrana plasmatica neuronale, la completa apertura del canale si può ottenere solo attraverso una doppia attivazione: l’arrivo di glutamato per occupare il sito recettoriale e una concomitante depolarizzazione della membrana. Questa condizione si ottiene quando il neurone presinaptico rilascia glutamato più volte e in rapida successione.