I POLIMORFISMI: FATTORI DI RISCHIO, FATTORI PROTETTIVI

I POLIMORFISMI: FATTORI DI RISCHIO, FATTORI PROTETTIVI

Il ruolo del genotipo nel ciclo della violenza nei bambini maltrattati

Il maltrattamento infantile è un fattore di rischio universale per il comportamento antisociale. I ragazzi che vedono la violenza e, più in generale, sono esposti alla genitorialità irregolare, coercitiva e punitiva, sono a rischio di sviluppare disturbi del comportamento, sintomi di personalità antisociale, e di diventare violenti.

Più è precoce l'esperienza di maltrattamento dei bambini, più è probabile che si sviluppino questi problemi. Ma ci sono grandi differenze tra i bambini nella loro risposta al maltrattamento.

Sebbene il maltrattamento aumenti il rischio di criminalità di circa il 50%, la maggior parte dei bambini maltrattati non diventano da adulti delinquenti o criminali.

La ragione di questa variabilità di risposta è sconosciuta, ma può essere che la vulnerabilità alle avversità sia condizionata dai fattori genetici per la suscettibilità.

Esperimento di CASPI e altri (2002) sull'uomo

Polimorfismo = variazione della composizione nucleotidica di un gene. Il gene è espresso, la proteina viene prodotta, ma se cambia un nucleotide la proteina è un po' diversa.

In questo studio, le differenze individuali dovute a un polimorfismo funzionale nel gene promotore della MAOA sono stati usati per caratterizzare la suscettibilità genetica al maltrattamento e per verificare se il gene MAOA modifica l'influenza del maltrattamento sullo sviluppo dei bambini di comportamenti antisociali.

La MAOA è l'enzima che metabolizza la dopamina (DA), la serotonina (5-HT) e la noradrenalina (o norepinefrina NE), e serve alla degradazione enzimatica. La sua funzione è legata alla potenza della trasmissione sinaptica perché quando il gene si esprime i neurotrasmettitori rimangono a lungo nel vallo sinaptico. Carenze genetiche dell'attività della MAOA sono state collegate con l'aggressività nei topi e negli esseri umani.

Maggiore aggressività e aumento dei livelli di NE, 5-HT, e DA sono stati osservati in una linea di topi transgenici ai quali è stato eliminato il gene che codifica la MAOA.

L'aggressione è stata normalizzata ripristinando l'espressione del gene della MAOA.

Nell'uomo i maschi di una famiglia olandese con delezione completa del gene sul cromosoma X mostrano comportamenti antisociali. Ma non è detto che sia causato solo da quel gene; dobbiamo mettere insieme anche la storia del soggetto. Il polimorfismo della MAOA non è sempre legato all'aggressività. Gli indizi raccolti suggeriscono l'ipotesi che il maltrattamento infantile predispone maggiormente alla violenza (in età adulta) quei i bambini la cui MAOA non è sufficiente a limitare i cambiamenti indotti dal cambiamento di sistemi di neurotrasmettitori.

1. Studi su animali documentano che il maltrattamento - stress - (es. deprivazione materna) nei primi mesi di vita altera NE, 5-HT, e DA in modo che possono persistere in età adulta e siano in grado di influenzare i comportamenti aggressivi.

2. Nell'uomo, solo l'attività alterata di NE e 5-HT è legata al comportamento aggressivo.

Il maltrattamento ha correlati neurochimici duraturi nei bambini: sequele psicobiologiche di maltrattamenti su minori possono essere considerati come un disturbo dello sviluppo indotto dall'ambiente, e anche se nessuno studio ha verificato se la MAOA è coinvolta, questa esercita un effetto su tutti i sistemi di neurotrasmettitori di cui sopra.

Il Disturbo post-traumatico da stress nei bambini maltrattati è associato a una disregolazione dei sistemi biologici di stress, un avverso sviluppo del cervello e perdita neuronale nella regione cingolata anteriore della corteccia prefrontale mediale.

3. Una carente attività della MAOA può disporre l'organismo verso l'iper reattività neurale alla minaccia. Una bassa attività della MAOA può essere particolarmente problematica nei primi anni di vita, perché non vi è sufficiente MAOB (un omologo di MAOA con un'ampia specificità di ammine neurotrasmettitori) per compensare una carenza MAOA. Basata sull'ipotesi che il genotipo MAOA può moderare l'influenza di maltrattamento sui sistemi neurali implicati in comportamenti antisociali, Caspi et al. hanno testato se il comportamento antisociale (fenotipo) fosse previsto dall'interazione tra un gene (MAOA) e un ambiente (maltrattamento).

Esperimento: studio longitudinale su una popolazione

Questo studio offre 3 vantaggi per verificare l'interazione GenixAmbiente (GxE): campione rappresentativo della popolazione, con percentuale di maltrattamenti nell'infanzia e attività normale di MAOA
• ha accertato comportamenti antisociali.
• ha utilizzato 4 parametri di misura: disturbo della contotta (adolescenti)

Secondo il DSM IV, condanne per crimini violenti, assessment psicologico per verificare la disposizione personale alla violenza, sintomi di disturbo antisociale prendendo info sui membri dello studio da persone che li conoscevano bene. Sono stati divisi in due gruppi: basso livello di MAOA e alto livello di MAOA.

I risultati mostrano che gli effetti del maltrattamento nell'infanzia sul comportamento antisociale sono significativamente minori tra i maschi con alta attività di MAOA rispetto ai maschi con bassa attività di MAOA; anche solo l'ambiente in questo caso era significativo, non solo l'interazione con il patrimonio genetico.

Questi risultati forniscono la prova iniziale che un polimorfismo funzionale nel gene MAOA modera l'impatto del maltrattamento durante la prima infanzia sullo sviluppo del comportamento antisociale nei maschi -> servono altri studi.

- Effetti genetici nella popolazione possono essere diluiti in tutti gli individui in un dato campione, se l'effetto è evidente solo tra gli individui esposti a particolari rischi ambientali.

- Effetto ambientale nella popolazione può essere mascherato in tutti gli individui in un dato campione, se l'effetto è evidente solo tra individui portatori di un polimorfismo specifico.

Numerosi processi di rischio biologici e psicologici sono stati proposti per spiegare perché e come le esperienze di maltrattamento sono convertite in comportamenti antisociali nei confronti degli altri, ma non vi è alcuna prova conclusiva che uno qualsiasi di questi processi possa spiegare la trasformazione dal maltrattamento infantile alla violenza criminale.

Un gruppo di lavoro ha individuato la necessità di una conoscenza estesa dei disturbi dell'umore nei bambini e negli adolescenti, rilevando importanti lacune nella comprensione della comparsa e nell'insorgenza precoce del disturbo unipolare e bipolare.

Esperimento di CASPI e altri (2003):

L'influenza di eventi di vita stressanti sulla depressione: moderazione a carico di un polimorfismo nel gene che produce 5-HTT, trasportatore della serotonina all'interno del terminale sinaptico.
In tutta la durata della vita; eventi di vita stressanti che coinvolgono minacce, perdite, umiliazioni, o sconfitte influenzano l'insorgenza e il decorso della depressione, ma non tutte le persone esposte allo stress soccombono alla malattia.

Si vuole verificare se una variazione del gene 5-HTT modera l'influenza di stress della vita sulla depressione.

L'attività del promotore del gene 5-HTT è modificata nella regione polimorfica (5-HTTLPR).

Il gene ha 2 versioni, la versione lunga “l” è più efficace, il trasportatore agisce velocemente, la versione corta “s” ha una trascrizione meno efficiente, la serotonina agisce più a lungo perché rimane più tempo nel vallo sinaptico.

Sebbene il 5-HTT gene non possa essere direttamente associato con la depressione, potrebbe moderare la risposta allo stress serotoninergico.

Tre linee di ricerca sperimentale suggeriscono questa ipotesi di un'interazione gene-ambiente.

1) Topi con 5-HTT interrotto, i ceppi omozigoti ed eterozigoti (5-HTT s/s e l/s) mostrano un comportamento più pauroso; in risposta allo stress hanno mostrato maggiori aumenti dell'ormone dello stress (plasma) adrenocorticotropina rispetto al gruppo di controllo omozigote (5 - HTT l/l), ma in assenza di stress non sono state osservate differenze relative al genotipo

2) In Macachi la cui variazione di lunghezza della 5-HTTLPR è analoga all'uomo, l'allele corto è associato con una diminuzione della funzione serotoninergica solo tra scimmie allevate in condizioni di stress, ma non tra le scimmie normalmente allevate. I piccoli con la versione s/s allevati senza la mamma mostrano fenotipo ansioso.

3) Nell'uomo con una o più copie dell'allele corto si registra, in caso di stress, una maggiore attivazione dell'amigdala rispetto ai soggetti omozigoti per l'allele lungo (l/l).

Questi risultati suggeriscono l'ipotesi che le variazioni del gene 5-HTT moderano le reazioni psicopatologiche alle esperienze di stress.

Caspi testò l'ipotesi dell'interazione gene-ambiente sullo stesso gruppo sperimentale di prima, i quali hanno vissuto esperienze stressanti (accuratamente valutate) tra 21 e 26 anni (lavoro, salute...).

Il genotipo 5-HTTLPR non ha influenzato l'esposizione a eventi di vita stressanti.

I risultati mostrano che l'associazione tra il numero di eventi stressanti e l'insorgere della depressione è in funzione del genotipo 5-HTT.

Il fatto che la variazione del gene 5-HTT modera l'effetto degli eventi di vita sulla depressione non costituisce una prova inequivocabile di un'interazione gene-ambiente, perché l'esposizione agli eventi della vita può essere influenzata da fattori genetici, se gli individui hanno un'ereditaria tendenza a entrare in situazioni in cui si incontrano eventi stressanti , questi eventi possono essere semplicemente un indicatore geneticamente saturo. Pertanto, ciò che è stato identificato come un'interazione gene-ambiente per predire la depressione potrebbe effettivamente riflettere un'interazione tra il gene 5-HTTLPR e altri geni non misurati.

Caspi pensò che, se la misura degli eventi della vita rappresenta solo un rischio genetico, poi gli eventi della vita potrebbero interagire con 5-HTTLPR anche se si sono verificati dopo l'episodio di depressione.

Tuttavia, qualora la misura di eventi di vita rappresenta lo stress ambientale, allora il tempo degli eventi di vita relativo alla depressione deve seguire un ordine di causa-effetto e gli eventi di vita che accadono dopo la depressione non dovrebbero interagire col gene 5-HTTLPR per predire successivamente la depressione.

Caspi testò questa ipotesi sul suo gruppo sperimentale, sostituendo le misure della depressione all'età di 26 anni con la stima della depressione quando i membri avevano 21 e 18 anni, prima degli eventi di vita misurati quando i soggetti avevano tra 21 e 26 anni. Considerando che l'interazione tra 5-HTTLPR e gli eventi di vita predice la depressione all'età di 26 anni,

Questa stessa interazione non ha predetto successivamente la depressione riportata all'età di 21 anni, né all'età di 18 anni, indicando che la constatazione di cui sopra è una vera interazione G x A.

Se il genotipo 5-HTT modera l'influenza depressogenica di eventi di vita stressanti, dovrebbe moderare l'effetto degli eventi di vita che si sono verificati non solo in età adulta, ma anche di esperienze stressanti verificate in periodi precedenti dello sviluppo. Sulla base di questa ipotesi, Caspi valutò se la depressione degli adulti fosse prevista dall'interazione 5HTTLPR/maltrattamento infantile verificato durante il primo decennio di vita. L'interazione ha mostrato che il maltrattamento infantile predice la depressione in età adulta solo tra gli individui portatori di un allele “s” ma non tra gli omozigoti “l/l”.