RICAPITOLANDO

La prova di un rapporto diretto tra il 5-HTTLPR e la depressione è stato inconsistente, forse perché gli studi precedenti non hanno preso in considerazione storie di stress dei partecipanti.

In questo studio (Caspi)  non è stata osservata nessuna associazione diretta 5-HTT e la depressione. Precedenti paradigmi sperimentali hanno dimostrato che il gene 5-HTT può interagire con le condizioni ambientali, sebbene questi esperimenti non abbiano affrontato la depressione.

Lo studio di Caspi dimostra che questa interazione G x A si estende allo sviluppo naturale della depressione in un campione rappresentativo di esseri umani.

L'effetto del genotipo non è significativo, l'effetto degli eventi stressogeni è significativo ma più significativa è l'interazione geni-ambiente negli s/l e negli s/s.

Non c'è correlazione tra la diagnosi di depressione nei soggetti s/s a 21 anni e eventi successivi alla diagnosi -> l'esperienza di eventi traumatici precoci mette a rischio il genotipo s/s ma non il genotipo protettivo.

Lo studio delle interazioni gene-ambiente è stata il principio dell'epidemiologia, in cui vengono studiati i genotipi, esposizioni a patogeni ambientali e gli esiti del disturbo sono studiati così come si verificano nella popolazione umana.

L'epidemiologia genetica è l'ideale per raggiungere tre obiettivi: questi studi identificano il coinvolgimento di ipotetiche interazioni gene-ambiente, incorporano i fattori di controllo necessari per escludere spiegazioni alternative (per aumentare la fiducia nell'interazione), attestano se un'interazione rappresenta una percentuale non irrisoria del disturbo nella popolazione umana.

Tuttavia, epidemiologia genetica è limitata per la comprensione dei meccanismi biologici coinvolti in una interazione .deve essere integrata con le neuroscienze sperimentali (psicobiologia), che specifica il ruolo della reattività del sistema nervoso in interazione gene-ambiente. Altri fattori di rischio genetico-ambientali evidenze da studi in tutto il mondo mostrano che l'uso della cannabis è un fattore di rischio per l'emergere delle psicosi, che si distribuiscono in sintomi psicotici (allucinazioni) e disturbi clinici.

Comunque, la maggior parte delle persone che fa uso di cannabis non sviluppa psicosi.

Alcuni individui possono essere geneticamente vulnerabili ai suoi effetti. La cannabis influisce sulla cognizione e gli stati psicotici, ma questa è condizionale al genotipo COMT: il gene COMT è una metil-transferasi che inattiva la dopamina.

Il polimorfismo del gene COMT: se questo è molto attivo c'è molta degradazione, se poco attivo c'è poca degradazione.

La caratterizzazione fenotipica dei soggetti è: MET-MET, VAL-VAL, VAL-MET.

Studio epidemiologico: individui con uno o più alleli con alta attività della valina (VAL/MET o VAL/VAL) che fanno uso di cannabis, mostrano un danneggiamento della memoria e dell'attenzione ed una sensibilità ai sintomi psicotici e disturbi psicotici, mentre ciò non succede negli individui con due copie della metonina (MET/MET).

Questa ricerca utilizza paradigmi sperimentali per identificare come il genotipo modera le reazioni dei soggetti agli stimoli ambientali che sono associati con le sostanze additive.

In un esperimento, i ricercatori hanno investigato se un polimorfismo funzionale del recettore D4 del gene della dopamina (DRD4) influenza la brama di sostanze, dopo una precedente assunzione.

I partecipanti sono stati testati in due occasioni, assegnati casualmente a due gruppi ai quali viene somministrato alla prima sessione 3 bevande alcoliche e nella seconda 3 bevande di controllo, o viceversa.

Gli individui che hanno l'allele long del gene DRD4 riportano un'urgenza più forte di bere alcool.

I soggetti con l'allele corto non riportano nessuna preferenza. Successivamente i ricercatori hanno manipolato farmacologicamente il meccanismo che media gli effetti del gene DRD4 sul desiderio.

Fu proposto che l'alcol incrementasse il desiderio attraverso l'attivazione del recettore D4 e i portatori dell'allele lungo del gene DRD4 erano in particolar modo vulnerabili a questo effetto; ai soggetti con l'allele L e S sono stati somministrati o olanzapine (un antagonista di D4 che blocca l'abilità dell'alcol di incrementare il desiderio) o una sostanza di controllo.

Le olanzapine producono maggiore effetto nei soggetti con l'allele lungo, aiutando a ridurre il meccanismo coinvolto nel controllo genetico della sensibilità all'ambiente.

Questi risultati suggeriscono che il polimorfismo DRD4 modera il desiderio dopo l'assunzione di alcol, e indica che gli individui con l'allele lungo possono essere più suscettibili alla perdita di controllo dopo aver bevuto.

Il polimorfismo DRD4 non rappresenta solo un rischio genetico per l'abuso di alcol.gli individui che hanno l'allele lungo sperimentano anche esperienze di dipendenza e attivazione dopo l'assunzione di tabacco, mentre gli individui con l'allele corto no.

Il modello di interazione Geni-Ambiente dimostrato nei risultati di Caspi assume che variazioni genetiche hanno mantenuto un'alta prevalenza nella popolazione per promuovere la resistenza degli individui a patogeni ambientali; loro estesero il concetto di patogeni ambientali includendo traumi, stress di vita, e proposero che gli effetti dei geni potessero rivelarsi quando determinati patogeni fossero misurati (in studi naturalistici) o manipolati (studi sperimentali).

La caratterizzazione della vulnerabilità genetica dei soggetti opposta alla loro resilienza, ha bisogno di muoversi dietro singoli polimorfismi genetici. Nuovi approcci potrebbero usare le informazioni sulle vie biologiche per identificare il sistema dei geni e studiare set di polimorfismi genetici che sono attivi nella psicopatologia dei disturbi. Per esempio, in relazione alla depressione, informazioni sulla psicobiologia dello stress psicosociale può essere usato come primo passo per caratterizzare un set di geni che definiscono un genotipo che sia vulnerabile o resiliente agli eventi di vita stressanti.

Se l'esposizione ai rischi dell'ambiente differisce tra i campioni, i geni non sono coinvolti, mentre se l'esposizione ai rischi dell'ambiente differisce tra i partecipanti dello stesso campione, i geni possono spiegare questa piccola variazione nel fenotipo.

Ipotesi: alcuni disturbi multifattoriali, invece di risultare dalle variazioni di tanti geni con un piccolo effetto, potrebbero risultare da variazioni di pochi geni i cui effetti sono condizionati dall'esposizione a rischi ambientali.

Necessità di implementare il protocollo di ricerca dell'interazione geni-ambiente.

Interazioni nel progetto di intervento di Bucharest -> bambini affidati al gruppo dell'adozione o al gruppo dell'istituto. I bambini che rimangono in istituto hanno uno sviluppo cognitivo minore di quelli mai stati in istituto e anche di quelli affidati dopo essere stati in istituto. C'è un periodo sensibile nello sviluppo cognitivo nei primi 2 anni, se l'affidamento avviene in un periodo successivo, il recupero non è completo.

Studio successivo sulla modifica della depressione da parte del polimorfismo COMT in bambini esposti precocemente a severe deprivazioni psicosociali.
I bambini (< 31 mesi di vita) vengono affidati a caso al gruppo dell'adozione o al gruppo dell'istituto.

Analisi multivariate esamino la relazione tra alleli COMT e i sintomi depressivi

Risultati: livelli dei sintomi depressivi erano minori tra i partecipanti con l'allele MET rispetto ai partecipanti con due copie dell'allele VAL.

C'è un significativo effetto protettivo della presenza dell'allele MET sui sintomi della depressione tra i soggetti del gruppo messo in istituto, mentre non si sono viste differenze tra quelli del gruppo dato in adozione.