EPIGENETICA

EPIGENETICA

Non è solo il genotipo a determinare un fenotipo più o meno vulnerabile verso i fattori di rischio ambientali ma anche l’ambiente stesso.

Nestler: l'epigenetica rappresenta il terzo tipo di meccanismo che contribuisce alla vulnerabilità o resistenza dell'individuo a disturbi psichiatrici.

I cambiamenti epigenetici offrono un meccanismo attraverso cui le esperienze dell'ambiente possono modificare funzioni del gene in assenza di cambiamenti della sequenza di DNA.

L’ambiente, soprattutto durante lo sviluppo, può “creare” un fenotipo a rischio. Analizziamo adesso l'approccio di Nestler alla psicopatologia.

Recenti ricerche hanno sollevato il concetto che i meccanismi epigenetici, che esercitano un controllo duraturo sui geni senza alterare il codice genetico, potrebbero mediare i cambiamenti stabili nella funzione cerebrale.

Le esperienze ambientali possono modificare i geni in assenza di cambiamenti nella sequenza del DNA.

Nestler. non c'è un polimorfismo, è la trascrivibilità che è cambiata.

I soggetti con esperienze avverse possono manifestare vulnerabilità anche in presenza del genotipo protettivo.

Le modifiche morfologiche in seguito all'esperienza precoce si hanno nel cervello (spine dendritiche) o sull'epigenetica.

Le modifiche epigenetiche si trasmettono per mitosi dalla cellula madre alla cellula figlia; ma quasi tutti i neuroni sono postmitotici quindi sicuramente le info non vengono perse.
Il DNA viene avvolto nella cromatina e a proteine istoniche: eucromatina = fase completamente aperta, gli enzimi di trascrizione possono trascrivere il gene.

Cromatina impacchettata, dna metilato = i repressori impediscono l'attracco dell'RNA.stati intermedi: permissivo e represso.

L'acetilazione degli istoni è permissiva per la trascrizione mentre la metilazione blocca la trascrizione. stati ovviamente incompatibili.

Difetti nel rimodellamento della cromatina portano alla sindrome di ritardo mentale, sindrome di rett e x-fragile. Le sostanze di abuso agiscono su questi substrati rendendo impossibile o facilitando la trascrizione genica.

Recenti ricerche hanno sollevato il concetto che i meccanismi epigenetici, che esercitano un controllo duraturo sui geni senza alterare il codice genetico, potrebbero mediare i cambiamenti stabili nella funzione cerebrale.

Nestler: delinea scoperte recenti che coinvolgono la regolazione epigenetica di adattamenti neurobiologici che sono associati con lunga durata comportamenti in modelli animali di patologie psichiatriche e nel cervello di esseri umani con questi disturbi.

Prima di tutto, una breve panoramica dei meccanismi epigenetici.

- Porzioni di cromatina sono altamente represse, grazie alla metilazione del DNA e dell'istone e il legame di proteine repressori, e potrebbero non essere accessibili per la trascrizione.

- Altre porzioni di cromatina sono in stati di repressione o permissivi; la loro attività basale è poco causata dalla metilazione dell'istone, ma i geni sono disponibili per la depressione e per l'attivazione in risposta a fattori di trascrizione e co-attivatori trascrizionali.

- Il rimodellamento della cromatina modula l'espressione genica con elevata risoluzione temporale e spaziale, permettendo a piccoli gruppi di nucleosomi di diventare più o meno aperti, i quali di conseguenza aumentano o inibiscono l'accesso della macchina trascrizionale a regioni promotrici specifiche.

I meccanismi che causano depressione, come lo stress, non sono completamente compresi.

Un mistero della malattia è la sua natura e la lunga durata della risposta ritardata al trattamento antidepressivo.

Questa persistenza si pensa possa essere mediato da adattamenti lenti ma stabili, che potrebbero includere la regolazione epigenetica.

Esperimento: Lo stress cronico da sconfitta sociale, un modello animale di depressione che imita molti sintomi della depressione umana, altera regolazione della cromatina di BDNF.

La modifica degli istoni nell'ippocampo era presente quattro settimane dopo la cessazione del dolore della sconfitta, ed è stata invertita, solo parzialmente, da antidepressivi.

Ciò indica che lo stress cronico da sconfitta impone un tratto duraturo della repressione a questi promotori BDNF.

Questi studi implicano un rimodellamento della cromatina nella formazione di stabili adattamenti neuronali (cicatrici molecolari) nell'ippocampo che potrebbe essere alla base di alcuni dei cambiamenti duraturi nel comportamento che sono indotte da stress cronico.

Il ruolo della metilazione repressiva dell'istone nella vulnerabilità allo stress indotta da cocaina. Nestler 2011.
L'abuso di sostanze aumenta la vulnerabilità di un individuo a malattie legate allo stress, che è presumibilmente mediata da adattamenti neurali indotti da sostanze che alterano le successive risposte allo stress.

La repressiva metilazione dell'istone nel nucleo accumbens (NAc), una importante regione del cervello per quanto riguarda la ricompensa, è vista come un meccanismo chiave che collega l'esposizione di cocaina alla vulnerabilità maggiore stress.

Per caratterizzare i meccanismi neurobiologici attraverso i quali l'esperienza psicosociale altera l'attività del circuito dopaminergico mesolimbico, Nestler ha adottato un paradigma di sconfitta sociale che altera profondamente la motivazione alle interazioni sociali nei roditori.

Il fattore neurotrofico BDNF è un regolatore chiave della via dopaminergica-mesolimbica. BDNF potenzia il rilascio di dopamina nel NAc attraverso l'attivazione dei recettori TrkB su terminazioni nervose dopaminergiche, e regola la funzione di NAc direttamente attraverso l'attivazione dei recettori TrkB sui neuroni NAc.

Test del Social Defeat: Nestler ha ipotizzato che la funzione del fattore BDNF all'interno del percorso dopaminergico-mesolimbico può essere un mediatore fondamentale delle variazioni della motivazione sociale.

Egli ha trovato che 10 giorni di sconfitta sociale provocano un aumento dei livelli della proteina BDNF nel NAc, un effetto che era evidente sia 24 ore dopo lo stress che 4 settimane dopo.
La sconfitta sociale induce avversione di lunga durata verso i contatti sociali.
Questo effetto è mediato da cambiamenti plastici nel nucleo accumbens.
G9a è una metiltransferasi, ovvero promuove la metilazione degli istoni, riducendo quindi la plasticità nel Nac.

In soggetti con riduzione dell’attività di metilazione degli istoni nel NAc, ottenuta farmacologicamente subito prima del social defeat, si ha un'aumentata vulnerabilità, ovvero una risposta in senso di ritiro sociale e di plasticità nel NAc anche senza l’azione “sensibilizzante” della cocaina.

Meccanismi neurobiologici di resilienza in un modello di topo: in un paradigma di sconfitta cronica sociale, i topi vulnerabili mostrano una serie di comportamenti simili a depressione.

Topi insensibili o resilienti resistono a questa cascata di eventi avversi sovraregolando canali K+ nell'area tegmentale ventrale.

Meaney: ratti femmina mostrano una serie di comportamenti materni, leccare i loro cuccioli con bassi o alti livelli di cure. Queste differenze nei primi anni di vita possono dare origine a differenze di risposte allo stress (cambiamenti a lungo termine): bassi livelli di cure = metilazione e repressione del gene del recettore dei glucocorticoidi (GR), che provoca secrezione di livelli alti di corticosterone pos-stress, altà ansietà, topi poco esplorativi e bassi livelli di cure per la prole successiva (solo nelle femmine).

Alti livelli di cure = espressione maggiore del gene GR (viene trascritto), in età adulta questo è associato a livelli più bassi di secrezione di corticosterone, bassi livelli di ansia e, nelle femmine, alti livelli di cura della prole; hanno un asse HPA molto funzionale.

Le cure parentali determinano la modifica epigenetica della trascrizione del gene dei recettori del cortisolo-corticosterone.
“TSA” elimina l'effetto materno sull'espressione del gene GR nell'ippocampo e la risposta allo stress dell'asse HPA.
Nel tempo i topi con TSA sia che hanno ricevuto bassi livelli di cure o alti livelli, secernono bassi livelli di corticosterone, ma i topi con alti livelli di cure, anche senza TSA.

Epigenetica, apprendimento e memoria

La formazione di memorie a lungo termine, per analogia ai meccanismi fisiopatologici di depressione e dipendenza, si pensa che comporti cambiamenti duraturi nell'espressione genica e vi è una crescente evidenza che le modificazioni istoniche e la metilazione del DNA possono essere coinvolti. Topi mancanti di CBP (istoni acetilasi, Rubinstein-Taybi sindrome) presentano deficit di memoria in vari test di memoria dell'ippocampo, compresi i labirinti spaziali, condizionamento alla paura contestuale e rilevamento di oggetti nuovi la somministrazione di un inibitore HDAC è in grado di ripristinare la memoria normale anche negli animali adulti.