Risposte immunitarie mediate dai linfociti TH1

La principale funzione dei linfociti TH1 e la difesa mediata dai fagociti contro le infezioni, soprattutto rispetto ai microrganismi intracellulari. L'IFN-γ prodotto dai linfociti TH1 stimola l'attività microbicida dei fagociti, promuovendo così l'uccisione dei microrganismi fagocitati. IFN-γ stimola, inoltre, la produzione di IgG opsonizzanti che fissano il complemento, favorendo quindi la fagocitosi. In generale, i linfociti TH1 esprimono molecole di adesione e recettori per chemochine che favoriscono la loro migrazione e ritenzione nel focolaio infiammatorio. La migrazione dei linfociti T effettori verso il focolaio infiammatorio è inizialmente mediata dalle reazioni infiammatorie caratterizzate dalla secrezione di citochine come TNF e IL-1 da parte dei macrofagi. Queste citochine stimolano le cellule endoteliali a esprimere le selectine e i ligandi delle integrine che riconoscono i recettori di homing espressi sulla superficie dei linfociti T effettori. Inoltre, i macrofagi, cellule NK e cellule endoteliali sintetizzano chemochine, come CXCL9, 10, 11 E CCL2, che si legano ai rispettivi recettori espressi sulla superficie dei linfociti T effettori favorendo la migrazione. Dopo che i linfociti TH1 sono penetrati nel focolaio infiammatorio e sono stati attivati dall'antigene, producono quantità ancora maggiore di citochine e chemochine, stimolando ulteriormente la migrazione leucocitaria. A questo punto, i linfociti TH1 attivano i macrofagi a eliminare i microrganismi fagocitati. I monociti sono reclutati dal sangue nei tessuti e sono esposti ai segnali provenienti dai linfociti TH1 effettori che stanno rispondendo all'antigene. Questa interazione risulta nella conversione dei monociti a macrofagi dotati della capacità di uccidere i microrganismi. Infatti, i linfociti TH1 attivano i macrofagi per mezzo di segnali generati da IFN-γ e dipendenti dal contatto cellulare mediato dall'interazione CD40L/CD40. Quando i linfociti TH1 sono stimolati dall'antigene, producono citochine, in particolare IFN-γ, ed esprimono CD40L. IFN-γ è la principale citochina in grado di attivare i macrofagi. CD40L si lega a CD40 espresso sui macrofagi che stanno presentando l'antigene ai linfociti T e attiva una via di trasduzione del segnale che porta all'attivazione di numerosi fattori di trascrizione che porteranno a loro volta all'espressione di numerose proteine necessarie per le funzioni effettrici. Tali funzioni sono:
I macrofagi attivati uccidono i microrganismi fagocitati soprattutto attraverso la produzione di intermedi reattivi all'ossigeno, ossido di azoto ed enzimi lisosomiali, che sono potenti agenti microbicidi prodotti all'interno dei lisosomi in grado di uccidere i batteri fagocitati. Queste sostanze tossiche, però, possono essere anche rilasciate nel tessuto circostante, dove possono mediare l'uccisione dei microrganismi extracellulari, ma possono anche rendersi responsabili di danni tissutali;
I macrofagi attivati innescano un processo infiammatorio acuto attraverso la produzione di citochine, principalmente TNF, IL-1 e chemochine. L'azione complessiva di queste molecole è quella di innescare un infiammazione locale caratterizzata da una massiccia presenza di neutrofili e da un ulteriore reclutamento di monociti, che si differenzieranno in macrofagi;
I macrofagi attivati rimuovono le componenti tissutali danneggiate durante il processo infiammatorio, facilitando la riparazione del tessuto dopo che l'infezione si è attenuata. Questo avviene attraverso la secrezione di fattori di crescita che stimolano la proliferazione dei fibroblasti, la sintesi di collagene e la formazione di nuovi capillari.
Comunque, un certo grado di danno tissutale accompagna sempre le risposte immunitarie cellulo-mediate di tipo TH1 perché i prodotti microbicidi liberati dai macrofagi attivati e dai neutrofili non discriminano tra batteri e tessuto dell'ospite. Normalmente, il danno è limitato sia per estensione sia per durata e scompare man mano che l'infezione si risolve. In alcuni casi, le risposte TH1 causano un danno tissutale significativo, come descritto qui in seguito. Il danno tissutale e l'infiammazione causati dai linfociti TH1 e dai macrofagi sono i segni caratteristici delle reazioni DHT ( di ipersensibilità di tipo ritardato, Delayed-Type Hypersensitivity, DHT). L'uomo può sviluppare reazioni DTH in risposta a infezioni di origine microbica oppure per sensibilizzazione da contatto con sostanze chimiche. La successiva esposizione allo stesso antigene (detta anche richiamo) stimola la reazione immunitaria. La caratteristica risposta DTH evolve nell'arco di 24-48 ore. Dopo circa 4 ore dalla somministrazione dell'antigene, i neutrofili si raccolgono attorno alle venule post-capillari del sito di infezione. Entro circa 12 ore, nello stesso sito si accumulano anche linfociti T e monociti reclutati dal circolo. Le cellule endoteliali delle venule si rigonfiano e diventano permeabili alle macromolecole plasmatiche. Il fibrinogeno fuoriesce dai vasi sanguigni e passa nei tessuti circostanti, dove è convertito in fibrina. La deposizione di quest'ultima, l'accumulo di linfociti T e di monociti nello spazio extravascolare determina il rigonfiamento e l'indurimento del tessuto. Questa tumefazione, segno caratteristico delle DTH, è evidenziabile entro circa 18 ore dall'infezione dell'antigene per questo è definita “di tipo ritardato”