Linfociti CD4+ effettori

I linfociti T CD4+ possono differenziarsi in sottopopolazioni di cellule effettrici in grado di svolgere distinte funzioni. Le sottopopolazioni meglio definite sono le TH1 e TH2; i linfociti TH1 si contraddistinguono per la produzione di interferone-γ (IFN-γ) mentre i linfociti TH2 producono IL-4 e IL-5. Tali citochine non solo determinano le oro funzioni effettrici, ma partecipano anche al loro sviluppo e alla loro espansione. Ad esempio IFN-γ prodotto dai linfociti TH1 promuove l'ulteriore differenziazione di questa sottopopolazione e inibisce la proliferazione delle cellule TH2. Viceversa, IL-4 prodotta dai linfociti TH2, inibisce l'attivazione delle cellule TH1. Pertanto, ciascuna sottopopolazione favorisce la propria espansione inibendo quella dell'altra. Comunque, sia i linfociti TH1 che quelli TH2 si originano dagli stessi precursori, i linfociti T CD4+ naïve che si differenziano verso l'una o l'altra via in base agli stimoli presenti nelle prime fasi della risposta immunitaria. I principali stimoli in grado di condizionare la differenziazione dei linfociti T helper naïve sono le citochine, tra le quali IFN-γ e IL-12 che agiscono come i principali stimoli per TH1 e IL-4 per i linfociti TH2. In generale, la differenziazione dei linfociti TH1 avviene in risposta ai microrganismi, come molti batteri intracellulari e alcuni parassiti, che infettano o attivano i macrofagi e le cellule NK. Infatti, alcuni patogeni legano i recettori Toll-like espressi sui macrofagi e su cellule dendritiche attivando direttamente la produzione di IL-12 da parte di queste cellule. Altri microrganismi possono invece indurre la secrezione di IL-12, IL-18 e IFN di tipo I indirettamente, ad esempio stimolando le cellule NK a produrre IFN-γ, che a sua volta attiva i macrofagi a produrre IL-12. Comunque anche IFN-γ, risulta essere un forte induttore per la differenziazione verso TH1. Le basi molecolare di questa differenziazione in TH1 sono rappresentate da una complessa rete di interazioni tra i TCR, le citochine IFN-γ e IL-12 e i fattori di trascrizione T-bet, STAT1 e STAT4. Il fattore di trascrizione T-bet è considerato il principale regolatore della differenziazione verso TH1. L'espressione di T-bet viene indotta nei linfociti T CD4+ naïve dal riconoscimento dell'antigene e della contemporanea stimolazione con IFN-γ, che attiva il fattore di trascrizione STAT1, che a sua volta attiva l'espressione di T-bet che induce quindi la produzione di IFN-γ. La capacità di IFN-γ di stimolare l'espressione di T-bet e di quest'ultimo di aumentare la trascrizione di IFN-γ costituisce un meccanismo di amplificazione verso il fenotipo TH1. IL-12 contribuisce ulteriormente a questo tipo di differenziazione legandosi a recettori specifici sui linfociti T CD4+ attivati dall'antigene e attivando il fattore di trascrizione STAT4, che a sua volta induce la produzione di IFN-γ. La differenziazione, invece, dei linfociti TH2 avviene in risposta ad elminti e allergeni ed è caratterizzata da complesse interazioni tra TCR, IL-4 e i fattori di trascrizione GATA-3 e STAT6. La differenziazione dei linfociti T in linfociti TH2 dipende da IL-4, prodotta dagli stessi linfociti T CD4+ attivati e forse anche dai mastociti, che agisce attivando il fattore di trascrizione STAT6 che, insieme, ai segnali generati dal TCR, induce l'espressione di GATA-3. Quest'ultimo è un fattore di trascrizione che agisce da principale regolatore della differenziazione verso TH2 attivando la trascrizione dei geni che codificano per le citochine TH2 IL-4, IL-5 e IL-13, localizzati sullo stesso locus. Inoltre, GATA-3 blocca la differenziazione verso TH1 inibendo l'espressione della catena del recettore di IL-12 responsabile della trasduzione del segnale.