Metabolismo dei farmaci

Nella maggior parte dei casi i farmaci vengono eliminati per biotrasformazione e/o per escrezione nell'urina e nella bile. Il fegato è il principale sito del metabolismo dei farmaci e il sistema enzimatico responsabile è localizzato nel reticolo endoplasmatico liscio dello stesso (frazione microsomiale). Altri specifici farmaci, possono subire la biotrasformazione in altri tessuti come il rene, il polmone e l'epitelio del tratto gastrointestinale.

Cinetica del metabolismo dei farmaci

La cinetica del metabolismo dei farmaci può essere di due tipi: di primo e di secondo ordine.

1. Cinetica di primo ordine
La trasformazione metabolica dei farmaci è catalizzata da enzimi e la maggior parte delle reazioni obbedisce alla cinetica di Michaelis-Menten, secondo cui la Velocità del metabolismo di un farmaco è uguale alla V max [C] / Km+ [C]. Nella maggior parte delle situazioni cliniche la concentrazione di un farmaco, C è molto più bassa della costante di Michaelis-Menten (Km), e l'equazione di Michaelis-Menten si riduce a Vmax [C] / Km ossia, la velocità del metabolismo di un farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di un farmaco libero e si osserva una cinetica di primo ordine; questo significa che una percentuale costante di farmaco viene metabolizzata nell'unità di tempo.

2. Cinetica di secondo ordine
Nel caso di alcuni farmaci quali l'acido acetilsalicilico, l'etanolo e la fenitoina, le dosi sono molto grandi perciò C è molto maggiore di Km e l'equazione della velocità del metabolismo di un farmaco diventa: Vmax = Vmax perché [C] vengono tolti. L'enzima viene saturato da un'alta concentrazione di farmaco libero e la velocità del metabolismo rimane costante nel tempo. Questo tipo di reazione viene chiamata Cinetica di ordine zero, e viene metabolizzata una quantità costante di farmaco nell'unità di tempo.

Reazioni del metabolismo dei farmaci

Il rene non può eliminare in modo efficace i farmaci liposolubili che attraversano facilmente le membrane cellulari e vengono riassorbiti nel tubulo distale, pertanto, le sostanze liposolubili devono prima essere metabolizzate nel fegato, utilizzando due tipi generali di reazioni chiamate Fase I e Fase II. Il fegato è il maggior organo metabolizzatore, modifica molecolarmente le sostanze per poterle eliminare, possiede una serie di enzimi deputati a rendere polari le sostanze che diventano quindi più facilmente eliminabili dal rene. Questi enzimi sono presenti in tutte le cellule, ma nel fegato sono presenti in quantità maggiore e si tratta di enzimi inducibili, più farmaco introduco, più enzima produco e più farmaco elimino.

1. Reazioni di Fase I. Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole più polari, per mezzo dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppo funzionale polare, come un -OH o un -NH2. Il metabolismo di fase I può fare aumentare, far diminuire o lasciare inalterata l'attività farmacologica del farmaco. Sono reazioni catalizzate dal sistema citocromo P-450 chiamato anche ossidasi microsomiale a funzione mista. Il farmaco più l'ossigeno e il NADPH, portano alla formazione del farmaco modificato più acqua e NADP+. Il sistema P-450 è una famiglia di enzimi che si trova nella maggior parte delle cellule ma che è particolarmente abbondante nel fegato; ciascuno dei suoi enzimi ha una specificità ampia e pertanto parzialmente sovrapponibile. Molti farmaci sono in grado di indurre livelli elevati di citocromo P-450 provocando un aumento delle velocità di metabolismo, sia del farmaco stesso sia di altri farmaci bio-trasformati dal sistema del citocromo P-450. Altre reazioni che non coinvolgono il sistema P-450, comprendono l' ossidazione delle amine, la deidrogenazione alcolica e l' idrolisi.

2. Reazioni di Fase II. Le reazioni di Fase II consistono nelle reazioni di coniugazione e se il metabolita di Fase I è sufficientemente polare può essere escreto attraverso i reni. Molti metaboliti sono sufficientemente lipofili da essere riassorbiti e subire una successiva reazione di coniugazione con un substrato endogeno, come l'acido glucoronico, l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido. Questi prodotti di coniugazione sono polari, di solito più idrosolubili e più spesso inattivi, le forme altamente polari dei farmaci possono essere poi escrete attraverso il rene. Non tutti i farmaci subiscono le reazioni di Fase I e di Fase II in questo ordine.