La sintesi dei ribonucleotidi pirimidinici

La biosintesi delle pirimidine è un processo più semplice di quelle delle purine. Esperimenti di marcatura con isotopi, hanno dimostrato che gli atomi N(1), C(4), C(5) e C(6) dell'anello delle pirimidine derivano tutti dall'acido aspartico, C(2) deriva da HCO3-, ed N(3) è fornito dalla glutammina.
LA SINTESI DI UMP (URIDINA MONOFOSFATO)
Le pirimidine vengono sintetizzate in un processo a 6 reazioni:
1.La prima reazione della biosintesi delle pirimidine è la sintesi di carbamil fosfato da HCO3- e dall'azoto amidico della glutammina ad opera dell'enzima citosolico carbamil fosfato sintetasi II. Questa reazione consuma due molecole di ATP: una fornisce un gruppo fosfato e l'altra fornisce l'energia necessaria per la reazione;
2.Successivamente abbiamo la condensazione del carbamil fosfato con aspartato che genera carbamil aspartato, reazione catalizzata dalla aspartato transcarbamilasi (ATCasi);
3.La reazione che forma l'anello pirimidinico genera diidroorotato con una condensazione intramolecolare catalizzata dalla diidroorotasi;
4.Il diidroorotato viene ossidato ad orotato da parte della diidroorotato deidrogenasi;
5.L'orotato reagisce con PRPP generando orotidina-5'-monofosfato (OMP) in una reazione catalizzata dalla orotato fosforibosil transferasi;
6.La reazione finale della via è la decarbossilazione di OMP da parte della OMP decarbossilasi che genera UMP.
CTP a questo punto di può formare per amminazione di UTP da parte della CTP sintasi:
LA REGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI
La biosintesi delle pirimidine è controllata dall'attività della carbamil fosfato sintetasi II, che è inibita da UDP ed UTP ed attivata da ATP e PRPP. Un secondo livello di controllo nella via dei mammiferi si registra sulla OMP decarbossilasi per cui UMP e, in misura minore, CMP sono inibitori competitivi. In tutti gli organismi la velocità di produzione di OMP varia con la disponibilità del suo precursore, PRPP. Il livello di quest'ultimo dipende, invece, dall'attività della ribosio fosfato pirofosfochinasi, che è inibita da ADP e GDP.
15.4 LA FORMAZIONE DI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI
Il DNA differisce chimicamente dall'RNA in due aspetti principali: (1) i suoi nucleotidi contengono residui di 2'-deossiribosio invece che di ribosio e (2) esso contiene la base timina (5-metiluracile) invece che uracile.
LA PRODUZIONE DEI RESIDUI DI DEOSSIRIBOSIO
I deossiribonucleotidi vengono sintetizzati a partire dai loro ribonucleotidi corrispondenti per riduzione della loro posizione C(2') invece che sintetizzati de novo usando precursori contenenti deossiribosio. Gli enzimi che catalizzano la formazione dei deossiribonucleotidi per riduzione dei ribonucleotidi corrispondenti vengono chiamati ribonucleotide reduttasi. Si conoscono tre tipi di ribonucleotide reduttasi: (1) gli enzimi che contengono Fe(III) che riducono i ribonucleosidi difosfati nei corrispondenti deossiribonucleosidi difosfati (NDP → dNDP), (2) gli enzimi che utilizzano cofattori 5'-deossiadenosilcobalamminici (coenzima B12) e (3) enzimi dipendenti da Mn. La chimica delle reazioni catalizzate per lo meno dai primi due tipi di enzimi è molto simile; entrambi sostituiscono il gruppo 2'-OH del ribosio con H tramite un meccanismo a radicali liberi in cui la fonte immediata di equivalenti riducenti è una coppia di gruppi sulfidrilici dell'enzima.
L'ORIGINE DELLA TIMINA
Il componente dTMP del DNA viene sintetizzato mediante metilazione di dUMP. UMP viene generato attraverso l'idrolisi di UTP da parte della dUTP difosfoidrolasi: dUTP + H2O → dUMP + PPi. A questo punto dTMP viene sintetizzato a partire da dUMP ad opera della timidilato sintasi con N5,N10-metilene-tetraidrofolato (N5,N10-metilene-THF) come donatore di metile.