Sinapsi chimiche

La grande maggioranza delle sinapsi del sistema nervoso è costituita da sinapsi chimiche, che usano neurotrasmettitori per trasmettere informazione tra le cellule. La prima prova diretta dell'esistenza di un neurotrasmettitore fu ottenuta da Otto Loewi nel 1921. Nei suoi celebri esperimenti, egli isolava un cuore di rana con il nervo vago attaccato. Quando stimolava elettricamente il nervo vago, la frequenza cardiaca rallentava ma questo rallentamento doveva essere mediato dal rilascio di una sostanza diffusibile nella soluzione salina di incubazione dato che un secondo cuore a contatto con la stessa soluzione veniva indotto a rallentare i propri battiti. In seguito a questa scoperta venne identificata l'acetilcolina e questo tipo di trasmissione venne denominata trasmissione sinaptica chimica rapida. Si vide che, nelle giunzioni neuromuscolari, il neurotrasmettitore acetilcolina è concentrato all'interno di vescicole di membrana ed è secreto per esocitosi nello spazio extracellulare che separa la terminazione nervosa dal muscolo. In breve, quando un potenziale d'azione viene condotto lungo un assone e si propaga alle sue terminazioni, le molecole di neurotrasmettitore che sono immagazzinate nelle vescicole, chiamate vescicole sinaptiche, all'interno della terminazione stessa vengono rilasciate nella fessura sinaptica, lo spazio extracellulare che separa le cellule pre- e postsinaptica. Una volta rilasciate, queste molecole si legano a specifiche proteine recettoriali presenti sulla membrana postsinaptica che sono associate a canali ionici ligando-dipendenti. Quindi, quando il neurotrasmettitore si lega al recettore, si attiva una breve corrente ionica attraverso la membrana della cellula postsinaptica. Oltre alla trasmissione rapida, ora sappiamo, che la maggior parte delle specie possiede anche sinapsi chimiche che producono una trasmissione sinaptica lenta, in cui la comunicazione tra le cellule pre- e postsinaptica è più lenta che nella giunzione neuromuscolare. Inoltre, è stato scoperto che molti neuroni sintetizzano e rilasciano più di una sostanza trasmettitrice; in tali neuroni, una delle sostanze può produrre una trasmissione rapida mentre l'altra produce una trasmissione sinaptica lenta. Come per quella rapida, nella trasmissione sinaptica lenta, le molecole di neurotrasmettitore sono concentrate all'interno delle vescicole sinaptiche nella terminazione presinaptica e vengono rilasciate per esocitosi indotta dai potenziali d'azione. Vi sono tuttavia delle differenze tra i due meccanismi d'azione. Nella trasmissione sinaptica lenta, i neurotrasmettitori sono tipicamente sintetizzati a partire da uno o più amminoacidi e vengono chiamati ammine biogene, se contengono un singolo amminoacido (ad esempio l'amminoacido tirosina viene convertito in dopamina, adrenalina e noraadrenalina), oppure neuropeptidi, se costituiti da diversi residui amminoacidici. Come indica il nome, in questo tipo di trasmissione, inoltre, l'avvio della risposta postsinaptica è più lento (centinaia di millisecondi) e la sua durata più lunga (da secondi a ore). Inoltre, le vescicole utilizzate nel sistema di trasmissione rapida sono sintetizzate e riempite a livello delle terminazioni nervose, mentre le vescicole coinvolte nel sistema lento sono più grandi e vengono generalmente sintetizzate nel corpo cellulare e successivamente trasferite nella terminazione nervosa. Inoltre, il contenuto di quest'ultime vescicole di solito non influenza la cellula postsinaptica tramite l'attivazione di canali ligando-dipendenti ma alterando i livelli intracellulari di secondi messaggeri mediante l'attivazione di proteine trasduttrici note come proteine G. Invece, il rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica è regolato dagli stessi meccanismi sia nel caso della trasmissione lenta che di quella veloce. Quando l'onda di depolarizzazione invade le terminazioni assoniche, vengono attivati canali voltaggio-dipendenti per il Ca2+, con il conseguente ingresso di questi ioni nelle terminazioni stesse. L'aumento del Ca2+ nel citoplasma provoca l'esocitosi delle vescicole sinaptiche che riversano il loro contenuto nella fessura sinaptica. In entrambi i casi, comunque, la corrente postsinaptica prodotta dal neurotrasmettitore provoca una variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica. Se la somma delle variazioni di potenziale causata da molti di questi eventi sinaptici è sufficiente da superare il potenziale di soglia della cellula postsinaptica si avrà la generazione di un potenziale d'azione. Comunque, in generale, i criteri generali per definire una sostanza come neurotrasmettitore sono cinque: (1) deve essere sintetizzato e rilasciato dal neurone presinaptico, (2) deve essere rilasciato, in una forma chimicamente e farmacologicamente caratterizzabile, durante l'attività del neurone presinaptico ed il rilascio deve essere Ca2+-dipendente, (3) sulla cellula postsinaptica devono esserci recettori specifici e, se applicato direttamente su una cellula postsinaptica deve evocare esattamente gli stessi effetti di una stimolazione presinaptica, (4) la sua azione deve essere bloccata dagli stessi agenti farmacologici (antagonisti) che bloccano la trasmissione naturale di quella data sinapsi con una modalità dose-dipendente e (5) deve esistere un meccanismo appropriato di terminazione dell'azione del neurotrasmettitore putativo. In base a questi criteri sono state definite sette classi di neurotrasmettitori, classificate in base alla loro struttura: acetilcolina, ammine biogene, amminoacidi (come il glutammato e l'aspartato), le purine (come l'adenosina monofosfato e trifosfato importanti nei tessuti eccitabili come il miocardio), i gas (come il monossido d'azoto, NO, anche se tossico diffonde in piccole quantità liberamente senza legarsi a un recettore di membrana), peptidi (che agiscono da neurotrasmettitori, neuromodulatori e neuroormoni come la vasopressina) e infine, i lipidi. Ognuno di questi neurotrasmettitori è trasportato in vescicole che variano in forma e densità a seconda del neurotrasmettitore stesso.
Tutti questi recettori, a parte il monossido di azoto, hanno uno o più tipi di recettori con cui si legano. Ogni tipo di recettore può avere diversi sottotipi, e questo permette ad un singolo neurotrasmettitore di esercitare diverse azioni su cellule diverse, o addirittura anche sulla stessa cellula, se su questa sono presenti recettori diversi. Comunque, i recettori per i neurotrasmettitori appartengono a due categorie dei recettori di membrana: canali ionici regolati chimicamente e recettori collegati a proteine G, che attivano secondi messaggeri. I recettori che sono canali ionici vengono detti recettori ionotropi, mentre quelli che esercitano la loro funzione attraverso sistemi di secondi messaggeri vengono dette recettori metabotropi. Altri tipi di recettori molto studiati sono i recettori colinergici nella quale fanno parte quelli nicotici, definiti così poiché la nicotina vi agisce come antagonista. Questi sono localizzati sul muscolo scheletrico e sono essenzialmente canali cationici attraverso cui possono passare sia Na+ che K+, anche se l'entrate degli ioni sodio e in eccesso rispetto a quelli potassio in maniera tale che si possa depolarizzare la cellula postsinaptica e aumentare, dunque, la probabilità che insorga un potenziale d'azione. Infine abbiamo i recettori adrenergici, che sono divisi in due classi: alfa e beta, ciascuna delle quali ha vari sottotipo. Anche loro sono collegati a proteine G e iniziano cascate di secondi messageri.