ANSIOLITICI E IPNOTICI-SEDATIVI

ANSIA: L’ansia generalizzata ha un alto grado di comorbilità con la depressione, quindi la massima aspirazione per un farmaco è combinare l’azione antidepressiva con quella ansiolitica:
Nela caso in cui i pazienti  vengono trattati con un antidepressivo inefficace per i concomitanti stati d’ansia vedranno migliorare solo i sintomi di depressione, ma continueranno a soffrire per i sintomi dell’ansia.
In alternativa, andranno somministrati contemporaneamente due agenti, uno efficace per la depressione e l’altro efficace per il disturbo d’ansia.
La depressione e l’ansia vengono trattati similmente con gli SSRI e questo approccio spesso richiede un solo farmaco.
ANSIOLITICI SEROTONINERGICI: l’unico agonista serotoninergico per il trattamento dell’ansia è il buspirone; - i suoi vantaggi rispetto alle benzodiazepine sono: la mancanza di interazioni con l’alcool, con le benzodiazepine o con gli agenti ipnotici-sedativi, l’assenza di assuefazione o di sintomi da astinenza con l’uso a lungo termine, e la possibilità di esser usato da pazienti con una storia precedente di abuso di alcool o di droghe;
- il suo svantaggio rispetto alle benzodiazepine consiste in un ritardo nell’esordio dell’azione, simile al ritardo nell’esordio dell’azione degli antidepressivi.
Quindi, il meccanismo d’azione degli agonisti serotoninergici è analogo a quello degli antidepressivi e differente a quello delle benzodiazepine.
Gli agonisti parziali della serotonina, come appunto il buspirone, possono ridurre l’ansia per mezzo di azioni sia a livello degli autorecettori somatodendritici presinaptici e sia a livello dei recettori postsinaptici; gli effetti presinaptici sono correlati alle azioni ansiolitiche, quelli postsinaptici agli effetti collaterali, quali nausea e vertigini.
ANSIOLITICI NORADRENERGICI: si ipotizza che alla base degli stati d’ansia ci sia un’iperattività dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus; dunque, l’ansia potrebbe essere ridotta mediante la somministrazione di un agonista alfa 2 che stimoli gli autorecettori alfa 2 bloccando il rilascio di noradrenalina.
L’agonista alfa 2 per eccellenza è la clonidina, utile nel bloccare gli aspetti noradrenergici dell’ansia.
L’iperattività dei neuroni noradrenergici porta ad una disponibilità eccessiva di noradrenalina a livello dei recettori noradrenergici postsinaptici, in particolare i recettori beta.
In accordo con l’ipotesi di uno stato eccessivo di noradrenalina nell’ansia, è possibile, in alcuni casi, ridurre i sintomi dell’ansia bloccando i recettori beta per mezzo di farmaci beta-bloccanti.

Tutte le benzodiazepine agiscono sui recettori del GABA; si conoscono due recettori per il GABA, noti come GABA a e GABA B. E’ il GABA A ad esser strettamente correlato ai disturbi d’ansia, essendo modulato in modo allosterico positivamente dalle benzodiazepine.
Quando vi è un’interazione tra il GABA e il GABA A, il canale del cloro si apre leggermente, provocando l’entrata del cloro nella cellula che causa un’inibizione della neurotrasmissione.
Adiacente al sito recettoriale per il GABA si trova non solo il canale del cloro, ma anche il sito recettoriale per le benzodiazepine, che modula anch’esso la conduttanza al cloro attraverso il canale del cloro.
Tuttavia, ciò non viene ottenuto per mezzo di una modulazione diretta del canale ionico, ma attraverso una modulazione allosterica del sito recettoriale del GABA A, che di conseguenza apre il canale del cloro.
Pertanto, quando una benzodiazepina si lega al suo sito recettoriale, non accade nulla se anche il GABA non è legato al sito recettoriale del GABA A. Per contro, quando il GABA è legato al proprio sito di riconoscimento ed è presente il contemporaneo legame di una benzodiazepina al suo sito di legame, ciò produce una notevole amplificazione della capacità del GABA di incrementare la conduttanza al cloro attraverso il canale.
Quindi: il GABA può incrementare la conduttanza al cloro attraverso il canale solo sino a un certo punto; le benzodiazepine, invece da sole non sono in grado di incrementare affatto la conduttanza al cloro, tuttavia la modulazione allosterica è il meccanismo che permette di amplificare la conduttanza al cloro ben oltre di quanto sia ottenibile con il solo GABA. Pertanto, il GABA quando è aiutato in modo allosterico dalla contemporanea occupazione del sito per le benzodiazepine, può incrementare la conduttanza al cloro in modo molto più marcato rispetto a quando agisce da solo.

La modulazione allosterica positiva delle benzodiazepine sul recettore GABA A avviene perché esse sono AGONISTI COMPLETI del sito per le benzodiazepine; tuttavia, una modulazione allosterica negativa può essere ottenuta quando un agonista inverso si lega al medesimo sito; infatti questi anziché aumentare la conduttanza al cloro prodotta dal GABA, la riducono. Ciò si traduce in effetti comportamentali opposti per gli agonisti completi e gli agonisti inversi: quelli completi riducono l’ansia attraverso l’aumento della conduttanza al cloro, quelli inversi provocano ansia, poiché riducono la conduttanza al cloro.
Un ruolo intermedio è rivestito dagli agonisti parziali, che teoricamente riescono a separare gli effetti desiderati (ansiolitici) da quelli indesiderati (sedazione, dipendenza, astinenza, ecc); ovvero un agonista parziale, ad esempio, potrebbe essere ansiolitico senza causare dipendenza.

Le benzodiazepine hanno sostituito i barbiturici e il meprobamato nel trattamento dell’ansia, poiché hanno un minor effetto sedativo e inducono minore assuefazione.
Esse, se utilizzate per poche settimane o mesi, possono offrire un rapido sollievo con pochi rischi di assuefazione o di astinenza; ma per condizioni che richiedono un trattamento per più di 4/6 settimane, i rischi di assuefazione e astinenza aumentano molto.

INSONNIA: per il trattamento dell’insonnia vengono impiegati farmaci ipnotici-sedativi.
I più recenti ipnotici-sedativi non appartenenti alla classe delle benzodiazepine stanno diventando rapidamente il trattamento di prima scelta, poiché agiscono solo sui recettori omega 1 ed hanno minori effetti collaterali cognitivi, mnesici e motori rispetto alle benzodiazepine, che invece agiscono sia sui recettori omega 1 che omega 2.