Monitoraggio dei farmaci

Name: Farmacotossicologia e Galenica farmaceutica
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Author: Maristella Maltinti

Nel corso della somministrazione terapeutica, si misura la concentrazione plasmatica di uno o più farmaci, perché è importante garantire che il farmaco si trovi in concentrazione costante durante tutta la terapia. Per farmaco s'intende una sostanza chimica che modifica processi vitali e determina variazioni di funzioni biologiche e/o di strutture anatomiche e le variazioni di funzioni prodotte possono essere reversibili o irreversibili. Come già accennato la Farmacocinetica studia il destino di un farmaco all'interno dell'organismo e la Farmacodinamica studia gli effetti dei farmaci e del loro meccanismo d'azione.

Dobbiamo quindi valutare:
1. tipo di assorbimento (passivo o attivo e con l'utilizzo di carrier)
2. come un farmaco viene distribuito nel torrente circolatorio, il farmaco deve arrivare o all'interno delle cellule o fra gli spazi interstiziali fra cellule. Molto importante è valutare l'interazione delle proteine plasmatiche. Un farmaco immesso nella via venosa in una unica iniezione ha una concentrazione che si stabilizza e che passa dai capillari alle varie cellule.
3. l'eliminazione può avvenire per via renale, oppure può essere metabolizzato e quindi vengono eliminati i suoi metaboliti.

Ci sono tre parametri cinetici che devono essere tenuti in considerazione nel caso di un monitoraggio terapeutico per poi definire uno schema terapeutico:

1. Tempo di dimezzamento o emivita biologica, è il tempo necessario al farmaco, una volta che si è completata la sua distribuzione, affinché la concentrazione plasmatica si riduca di metà. La T/2 si valuta dando per via endovenosa il farmaco, e a tempi stabiliti si valuta la concentrazione plasmatica di sostanza fino alla fase di plateau. L’informazione che ottengo è sapere quale è l'intervallo di tempo in cui devo ripetere la somministrazione. Il tempo di dimezzamento dipende comunque anche dal paziente, per cui nel caso di persone malate, come un paziente terminale, deve essere fatto un monitoraggio personalizzato.
2. Volume apparente di distribuzione (Vd), è il volume necessario per mantenere il farmaco alla stessa concentrazione plasmatica. È una misura fittizia, la quantità di farmaco nel sangue deve essere uguale a quella dei fluidi biologici. Tutti i farmaci che hanno il volume di distribuzione pari al volume dei liquidi biologici sono quelli che sono presenti solo in questi siti, quelli che hanno volume di distribuzione maggiore presentano una distribuzione cellulare. Questo vuol dire che Vd mi permette di avere informazioni sulla distribuzione dei farmaci e sulle dosi da somministrare. La dose d'urto è la dose iniziale e poi successivamente c'è la dose di mantenimento.
3. Clearance totale: è la quota di Vd che viene liberata dal farmaco nell'unità di tempo. La metabolizzazione del farmaco è rappresentata dalla clearance totale, quando viene eliminato per via renale e si ha la clearance renale. Non sempre le due clearance sono uguali, saranno uguali quando il farmaco viene eliminato per via renale.
Vd = Q/C
dove Q è la quantità totale del farmaco
C è la concentrazione plasmatica di un farmaco

Monitoraggio terapeutico dei farmaci

Il monitoraggio terapeutico è rappresentato dalla misurazione delle concentrazioni plasmatiche di uno o più farmaci in corso di somministrazione terapeutica.

Le basi fondamentali per poter eseguire il monitoraggio sono le seguenti:

1. esistenza di una metodica analitica adeguata
2. esistenza di importanti differenze nella risposta farmacologica in pazienti trattati con la stessa dose
3. esistenza di importanti differenze intra e/o interindividuali nelle fasi di assorbimento, metabolismo, escrezione del farmaco
4. difficile valutabilità clinica degli effetti
5. basso coefficiente terapeutico
6. esistenza di un documento range terapeutico, ovvero conoscenza sperimentata degli intervalli ottimali di concentrazione plasmatiche
7. l'aggiustamento del dosaggio dopo monitoraggio deve consentire di ridurre la variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche di farmaco e aumentare la quota di pazienti con concentrazioni ottimali
8. ottenimento di migliori risultati terapeutici

È necessario avere una metodica analitica adeguata. prima si preleva il campione si estrae il plasma e si mette a punto una metodica adeguata che in genere è una cromatografia.

Il primo passo è quello di selezionare dieci pazienti a cui somministro lo stesso farmaco e vado a misurare la diversa cinetica nei diversi pazienti (monitoraggio farmacologico). Le diverse cinetiche delle concentrazioni plasmatiche sono importanti per vedere se è più lunga la fase di adsorbimento, somministrazione o altro.

Devo mettere a punto uno schema di trattamento che mi comporta una somministrazione di una dose che deve essere terapeutica, anche se nei diversi pazienti, ho ottenuto risultati diversi. L'obiettivo del monitoraggio terapeutico è quello di identificare il dosaggio appropriato per i farmaci usati a scopo profilattico, vado a vedere se il farmaco a questa dose mi darà degli effetti collaterali o manifestazioni tossiche.

A questo scopo si misura l'indice terapeutico che è il rapporto tra la dose tossica e la dose efficace. Un esempio importante in cui si deve fare il monitoraggio, è la terapia antitumorale in quanto sono sostanze molto tossiche. È necessario fare delle diagnosi precise per vedere le risposte al farmaco, ma anche valutare la somministrazione associata di più farmaci che possono interagire tra di loro e dare dei fenomeni di tossicità, andando a verificare l'effetto terapeutico Alcuni farmaci hanno delle cinetiche particolari, in generale il monitoraggio terapeutico è fatto in casi in cui debba fare una somministrazione a bambini, pazienti geriatrici, gravide, nefropatici. In sintesi, ci deve essere un motivo valido per eseguire il monitoraggio e gli obiettivi sono quelli appena descritti. Mi devo procurare il campione adeguato e in genere è il sangue, ma si possono utilizzare anche urine e siero. Devo valutare quanto farmaco c'è nel sangue, poi parallelamente devo andarlo a confrontare alla reale cinetica del farmaco. Devo anche avere una scheda del paziente, per confrontare i titoli serici come le cinetiche effettive del farmaco e capire se corrisponde ad una risposta normale e quindi la cinetica è efficace, oppure è inefficace o addirittura tossica.

Necessario è definire uno schema di somministrazione efficace e per fare questo dobbiamo considerare:

1. come variano i livelli di concentrazione plasmatica
2. cinetica del farmaco che è la caratteristica del farmaco
3. risposta terapeutica

I farmaci si suddividono nelle seguenti categorie:
1. Broncodilatatori
2. Antiaritmici
3. Antibiotici
4. Anticonvulsivanti
5. Ansiolitici e psicoattivi
6. Antineoplastici
7. Digitalici

Indicazioni al monitoraggio dei livelli plasmatici:
1. identificazione del dosaggio appropriato per i farmaci usati a scopo profilattico
2. identificazione di manifestazioni tossiche e/o loro prevenzione
3. diagnosi differenziale tra effetti tossici e sintomi dovuti alla condizione clinica
4. diagnosi di effetti tossici ritardati
5. diagnosi in pazienti scarsamente cooperativi
6. valutazione dei casi di overdose
7. valutazione di risposte terapeutiche inadeguate al dosaggio prescritto
8. follow up delle terapie associate e identificazione di interazioni farmacologiche
9. aggiustamento posologico di farmaci caratterizzati da cinetiche particolari
10. ottimizzazione del dosaggio in situazioni fisiopatologiche particolari quali bambini, neonati, pazienti geriatrici, gravide, nefropatici e pazienti con problemi epativi.
11. controllo della compliance

Fasi di definizione di un protocollo di monitoraggio dei farmaci

1. La prima cosa da definire è l'utilità delle informazioni ottenibili, dobbiamo possedere la documentazione clinica e farmacologica con la selezione dei farmaci e dei pazienti da monitorare.
2. La seconda cosa da definire è la modalità di effettuazione del dosaggio, con la definizione del protocollo analitico e successiva valutazione delle performance analitiche e dei costi.

3. La terza è la modalità di raccolta, elaborazione e valutazione dei dati con la messa a punto dei sistemi di raccolta dati, elaborazione e correlazione tra dati di clinica e farmacocinetica. Successivamente, avverrà l'approvazione, modifica o annullamento del protocollo.

Dobbiamo confrontare i risultati di precedenti determinazioni effettuate nel paziente con l'andamento clinico della terapia (efficacia, inefficacia o tossicità) in modo da stabilire l'obiettivo del monitoraggio, per rivedere la cinetica del farmaco da dosare in rapporto al tipo di paziente in esame.
Prelevare il campione con una adeguata tecnica di prelievo e di tempo di campionamento registrando i dati principali del paziente personali e clinici, le dosi somministrate, modalità e tempo di somministrazione e il tempo di campionamento.
Deve essere eseguito un confronto tra i titoli con la dose somministrata, in situazioni di efficacia, inefficacia e tossicità. Interpretare i livelli serici come sub terapeutici, terapeutici e tossici in base alle informazioni scaturite dal punto precedente. Può essere molto utile tracciare un corretto regime di somministrazione e un calendario di effettuazioni delle future determinazioni. Ultima fase, molto importante è quella di archiviare le informazioni raccolte in tutte le fasi.