Modello matematico di interazione tra emodinamica e ventilazione meccanica ad alta frequenza respiratoria in neonati pretermine

Introduzione          
 
30 
 
Introduzione 
Secondo i dati pubblicati dal National Vital Statistics Reports dello U.S. Department of Health 
and Human Services, nel 2010 il 12% dei nati era prematuro (età gestazionale inferiore alle 37 
settimane). L’incidenza di nascite ad età gestazionale inferiore alle 34 settimane era del 3.5%, 
e tra queste si è riscontrata la condizione di Very Low Birth Weight (VLBW, ovvero peso alla 
nascita < 1500 g ed età gestazionale generalmente non superiore alle 28 settimane) 
nell’1.45% dei casi. La prematurità è stata dimostrata essere la causa principale di mortalità 
infantile nel mondo, con un milione di decessi ogni anno. I neonati che superano i primi mesi 
di vita devono spesso fronteggiare il rischio di condizioni di salute precarie a lungo termine: 
insufficienze respiratorie, paralisi cerebrali, difficoltà nell’apprendimento. Per questi neonati, 
il cui apparato respiratorio non è giunto a completo sviluppo, è necessario un approccio 
terapeutico che supporti la funzionalità polmonare: ciò richiede l’uso della ventilazione 
artificiale, necessaria per consentire un adeguato riempimento del polmone e per garantire 
un sufficiente scambio di gas con il sangue. 
In alcuni casi, questo contesto è aggravato dalla diagnosi di Sindrome da Distress Respiratorio 
Infantile (IRDS), una patologia che colpisce il 10% dei nati prematuri e la cui incidenza dipende 
dal grado di prematurità e dal peso alla nascita del neonato (Figura E). Gli alveoli del neonato 
sano sono rivestiti internamente da uno strato di surfattante, una sostanza lipidica prodotta 
dal polmone durante la maturazione del feto in preparazione alla nascita. Se il polmone del 
neonato prematuro non ha ancora secreto una sufficiente quantità di surfattante, esso non è 
in grado di distendersi a sufficienza durante l’atto respiratorio, tendendo invece al collasso. La 
conseguente riduzione della distensibilità del tessuto polmonare richiede un lavoro 
polmonare elevato e favorisce lo sviluppo di condizioni quali l’aumento delle resistenze 
vascolari e l’alterazione della perfusione a livello polmonare, compromettendo la diffusione 
gassosa tra alveoli e capillari.
Introduzione          
 
31 
 
 
 Figura E: Incidenza dell’IRDS negli Stati Uniti in dipendenza dal peso del neonato alla nascita. [Horbar et al., 
2003]. 
La ventilazione meccanica riveste dunque una notevole importanza come terapia 
assistenziale dei neonati affetti da questa patologia, durante le loro prime settimane di vita 
extrauterina: essa apre il polmone collassato del bambino, ripristinando la sua capacità 
funzionale residua, e lo ventila con un volume corrente adeguato. La ventilazione artificiale, 
insieme alla terapia suppletiva di surfattante polmonare, ha permesso una riduzione drastica 
del rischio di mortalità per IRDS negli ultimi 40 anni. 
Tuttavia, l’assistenza ventilatoria può aumentare il rischio di lesioni al tessuto polmonare già 
delicato del neonato prematuro, favorendo, nei casi peggiori, lo sviluppo della displasia 
broncopolmonare (BPD). Dunque è importante identificare delle tecniche ventilatorie che 
massimizzino l’ossigenazione polmonare senza arrecare lesioni al tessuto. La ventilazione 
oscillatoria ad alta frequenza (HFOV) costituisce un’alternativa alla ventilazione convenzionale 
a pressione positiva: essa utilizza frequenze ventilatorie comprese tra i 10 e i 15 Hz e volumi 
tidali inferiori al volume dello spazio morto polmonare anatomico, che minimizzano lo stress 
di reclutamento/dereclutamento alveolare nel passaggio tra fasi inspiratorie ed espiratorie. 
Le oscillazioni respiratorie ad alta frequenza sono sovrapposte ad una pressione positiva 
continua che viene mantenuta per tutta la durata del ciclo respiratorio, e che è finalizzata a 
mantenere il polmone costantemente in apertura. Sebbene sia stato dimostrato che l’HFOV, a 
breve termine, ha benefici più immediati rispetto alla ventilazione meccanica convenzionale 
[McCulloch et al., 1988; Delemos et al., 1987; Hamilton et al., 1983], i trial clinici a lungo
Introduzione          
 
32 
 
termine [Henderson-Smart et al., 2007] non hanno fornito una risposta univoca sugli effetti 
dell’HFOV sull’incidenza e sulla gravità della BPD. 
Le manovre di reclutamento polmonare sono comunemente usate all’inizio del trattamento 
con HFOV per superare l’iniziale atelettasia del polmone e per contrastare la progressiva 
riduzione dei volumi alveolari che può risultare dalla ventilazione a basso volume corrente. 
Esse consistono in un progressivo aumento della pressione media imposta all’apertura delle 
vie aeree e, proprio per via della loro gradualità, rendono l’HFOV una strategia ventilatoria 
protettiva per il tessuto polmonare, consentendo di raggiungere volumi relativamente elevati 
senza incorrere nel rischio di causare sovradistensioni regionali. L’effetto di queste manovre 
sull’emodinamica neonatale (specialmente su quella polmonare e sulla funzionalità cardiaca) 
non è però ancora compreso a fondo. 
Questo lavoro di tesi si colloca nel contesto così delineato, con l’obiettivo di indagare 
l’influenza di pressioni positive crescenti sulle performance cardio -circolatorie e i relativi 
meccanismi che possono portare ad una depressione della perfusione polmonare e sistemica. 
Sarà necessario mettere a fuoco le problematiche connesse all’imposizione di una pressione 
continua e fortemente positiva a livello polmonare, studiare il modo in cui essa si trasmette 
alle strutture circolatorie intratoraciche e la sua ripercussione sul piccolo circolo in termini di 
volumi e di flussi. Anche le strutture cardiache, in quanto contenute nel torace, saranno prese 
in considerazione dal punto di vista di questa influenza: le modifiche sul riempimento delle 
camere, sull’entità delle eiezioni sistoliche e sul lav oro cardiaco dipendente dal postcarico 
saranno analizzate criticamente in riferimento ai cambiamenti della pressione intratoracica 
nella fase di reclutamento polmonare. Da ultimo, anche la perfusione delle strutture 
sistemiche da parte del grande circolo può risentire di eventuali modifiche dell’output 
ventricolare sinistro. 
L’insieme di questi fattori e dei conseguenti effetti sarà analizzato mettendo a punto un 
modello matematico della circolazione neonatale e delle sue interazioni meccaniche con il 
sistema polmonare. Su questo modello sarà simulata una manovra di reclutamento 
polmonare che riproduce gli aumenti della pressione ventilatoria effettuati nella pratica 
clinica. In output, saranno analizzati i cambiamenti subiti dalle variabili emodinamiche di 
importanza cruciale per la valutazione del buono stato del sistema circolatorio del prematuro,
Introduzione          
 
33 
 
con l’ottica di poter fornire un metodo per stimare il corso temporale di variabili non 
comunemente misurate in clinica (come l’output cardiaco e il flusso attra verso il dotto 
arterioso, se pervio) e di variabili che non possono essere monitorate per motivi di invasività 
della misura. 
Nel Capitolo 1 viene introdotta la fisiopatologia del polmone prematuro, presentando la 
condizione di Sindrome da Distress Respiratorio e i metodi terapeutici attualmente impiegati 
in questo contesto, con particolare attenzione alla ventilazione oscillatoria ad alta frequenza. 
Vengono poi considerate l’interazione cardio -polmonare, il sistema circolatorio neonatale e le 
problematiche emodinamiche legate alla condizione patologica di IRDS e all’uso di una 
ventilazione artificiale a pressione positiva. 
Nel Capitolo 2 viene descritto il modello di interazione tra sistema polmonare e sistema 
emodinamico nel neonato prematuro. Vengono inoltre illustrate le fonti e le equazioni 
utilizzate per la scelta dei parametri del modello e viene spiegata la loro fase di 
ottimizzazione. 
Il Capitolo 3 riporta i risultati ottenuti dalle simulazioni, dapprima presentando gli output del 
modello durante la simulazione di una condizione polmonare fisiologica (ovvero, con 
pressioni intratoraciche negative), poi mostrando i risultati della simulazione della manovra 
ventilatoria di reclutamento polmonare. I due casi sono validati rispettivamente tramite il 
confronto con dati di letteratura e mediante opportune considerazioni su dati emodinamici 
raccolti in clinica su un numero ridotto di pazienti. 
Il Capitolo 4 contiene la discussione dei risultati presentati, la discussione dei limiti del 
modello implementato e i possibili sviluppi futuri di questo lavoro. 
Il lavoro è stato svolto presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche (TBM Lab) e il 
Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano.
Capitolo 1 
Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale          
 
34 
 
1 Fisiopatologia polmonare neonatale e 
ventilazione artificiale 
1.1 Sistema respiratorio e circolatorio alla nascita 
Il presente lavoro tratterà il caso di neonati prematuri affetti da insufficienza respiratoria: per 
poter analizzare questo caso è necessario innanzitutto soffermarsi sulla fisiologia della nascita 
e sulle modifiche che avvengono ai sistemi polmonare e cardiocircolatorio nel passaggio tra la 
vita intrauterina e quella extrauterina, ed inoltre approfondire quali siano quei meccanismi 
critici con cui i neonati prematuri si devono confrontare durante questo passaggio. 
Dal punto di vista polmonare il maggiore cambiamento che il feto deve affrontare con la 
nascita è il riempimento della cavità polmonare con aria, mentre fino a quel momento essa 
era collassata su se stessa e piena di liquido polmonare. Il liquido polmonare presente nel 
sistema respiratorio in via di sviluppo è prodotto dall’epitelio alveolare del feto e viene spinto 
nelle cavità alveolari da un gradiente osmotico: la sua secrezione inizia verso la 20° settimana 
di età gestazionale (EG) e aumenta nel corso della gravidanza. Esso ha la funzione di aiutare lo 
sviluppo dell’apparato respiratorio, poiché determina forma e volume delle unità polmonari 
periferiche: il volume polmonare totale del feto a termine è di circa 20-30 ml/kg, valore 
comparabile a quello della capacità funzionale residua (FRC) di un polmone normale.  
Nel neonato pretermine il volume polmonare non è arrivato ad aumentare fino a questo 
valore: per questo motivo la sua FRC non è adeguata, con conseguenze sull’entità del lavoro 
polmonare dopo la nascita. Il lavoro necessario per aprire il polmone, infatti, dipende dalla 
FRC secondo la curva pressione-volume statica del polmone (Figura 1.1), la cui pendenza 
rappresenta la compliance, ovvero la distensibilità del tessuto polmonare. Essa è bassa al di 
sotto della pressione critica di apertura (pressione necessaria per aprire gli alveoli 
atelettasici), ed in questa zona il lavoro polmonare sarà elevato; ciò fa sì che con un 
consistente incremento della pressione si abbia un modesto aumento del volume polmonare.
Capitolo 1 
Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale          
 
35 
 
Invece la compliance è massima nella zona centrale della curva pressione-volume, dove nel 
caso di un neonato sano cade la FRC, che è il punto di lavoro ottimale del sistema, perché a 
questo volume le forze opposte di espansione della gabbia toracica e di retrazione del 
polmone si uguagliano. Oltre il punto C della curva, invece, si ha sovradistensione polmonare 
e il lavoro polmonare sarà nuovamente svantaggioso. Pertanto, in presenza di una FRC ridotta 
il polmone lavora prevalentemente nella regione bassa della curva (la compliance diminuisce 
per via dell’eccessiva quantità di liquido), con evidente dispendio energetico e bassa 
efficienza del sistema. 
 
Figura 1.1: Curva pressione-volume del polmone (curva di compliance). CFR: capacità funzionale residua; 
∆V: variazione di volume; ∆P: variazione di pressione [Moretti, 2003]. 
Per quanto riguarda lo sviluppo alveolare, dalla 25° settimana di EG inizia per il feto il 
cosiddetto periodo sacculare, in cui le vie aeree terminali si dilatano costituendo i sacculi, con 
un notevole incremento del volume polmonare e della superficie di scambio. Le reti capillari 
che avvolgono i sacculi si avvicinano progressivamente e la struttura del microcircolo 
polmonare si modifica. Solo dalla 36° settimana di EG ha inizio la fase alveolare, con la 
suddivisione del sacculi in subunità e la formazione dei veri e propri alveoli. Questa fase 
continua dopo la nascita e avrà termine nella prima infanzia: anche in questo caso, quindi, un 
polmone prematuro risentirà del mancato inizio della fase alveolare in sede intrauterina. Il 
liquido polmonare verrà riassorbito a partire dal momento del travaglio, per via di effetti 
meccanici legati al compimento del parto e grazie anche all’aumento della pressione 
transpolmonare conseguente alla ventilazione e all’improvviso incremento della perfusione
Capitolo 1 
Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale          
 
36 
 
nel piccolo circolo in seguito al crollo delle resistenze vascolari polmonari. La condizione di 
prematurità, che è associata a bassa concentrazione proteica nell’interstizio e quindi a basso 
gradiente osmotico per il riassorbimento del liquido, ostacola questo fenomeno e può dar 
luogo ad un edema transitorio. 
Dal punto di vista cardiocircolatorio, il feto è caratterizzato da basse resistenze nella 
circolazione sistemica, che è in comunicazione con la placenta, e alte resistenze nel circolo 
polmonare, intensamente vasocostretto per via dello spessore della tunica muscolare dei vasi 
arteriosi polmonari. Durante la vita fetale, dunque, i due ventricoli lavorano “in parallelo”: 
essi perfondono entrambi la circolazione sistemica, e mentre il ventricolo sinistro irrora con 
sangue ossigenato d’origine placentare la metà superiore del corpo, il ventricolo destro 
permette la perfusione della metà inferiore attraverso il passaggio che porta dal dotto 
arterioso in aorta discendente (Figura 1.2).  
 
Figura 1.2: Rappresentazione schematica della circolazione fetale riportante la direzione del flusso ematico 
e le percentuali della gittata cardiaca complessiva dei due ventricoli [Teitel, 1987]. 
Alla nascita, la caduta delle resistenze vascolari polmonari (Figura 1.3) contemporanea 
all’esecuzione dei primi atti respiratori e dovuta all’assottigliamento delle pareti dei vasi 
polmonari provoca la redistribuzione della gittata cardiaca. L’incremento del flusso 
polmonare favorisce un più consistente ritorno venoso; ciò si abbina ad una diminuzione della
Capitolo 1 
Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale          
 
37 
 
pressione atriale destra (per diminuzione del postcarico), mentre la pressione nell’atrio 
sinistro aumenta e le resistenze periferiche si innalzano. Di conseguenza, il precarico ed il 
postcarico del cuore sinistro aumentano, provocando la necessità di un maggior lavoro da 
parte del cuore e accrescendo il consumo di ossigeno. Il cuore del neonato a riposo lavora 
quindi con poca capacità di riserva, condizione legata all’alta richiesta metabolica necessaria 
per un normale adattamento alla vita extrauterina. Variazioni del precarico e del postcarico 
possono perciò determinare una disfunzione del miocardio neonatale tanto più marcata 
tanto più il cuore è immaturo.  
 
Figura 1.3: Variazioni delle resistenze polmonari e dello spessore della tunica muscolare delle arterie 
polmonari del neonato (riga continua) e nel prematuro (riga tratteggiata) prima e dopo la 
nascita [Rudolph, 2009]. 
Le modifiche sopra menzionate provocano anche la chiusura funzionale del forame ovale di 
comunicazione tra i due atri e quella del dotto arterioso, favorita dall’aumento della P O
2
 che 
si verifica con l’inizio degli scambi gassosi e che costituisce uno stimolo vasocostrittivo. 
L’adattamento cardiocircolatorio alla nascita può subire dell e alterazioni rispetto al caso 
fisiologico. Una delle più frequenti è la persistenza del dotto arterioso (PDA), che può essere 
provocata da varie condizioni patologiche associate o meno ad insufficienza polmonare, ma 
sicuramente correlate alla prematurità della nascita. In bambini prematuri, infatti, a causa 
dell’incompleto sviluppo della muscolatura liscia delle arteriole polmonari, vi è una caduta più 
rapida e marcata delle resistenze polmonari alla nascita, che è oltretutto enfatizzata dalla 
somministrazione di surfattante per il miglioramento dell’ossigenazione. Questo provoca la
Capitolo 1 
Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale          
 
38 
 
comparsa di uno shunt sinistro-destro (S-D) a livello del dotto arterioso tra aorta e arteria 
polmonare, con aumento del flusso nel piccolo circolo. Della mancata chiusura del dotto sono 
responsabili la bassa pressione parziale di ossigeno dovuta all’insufficiente ventilazione e la 
troppo elevata concentrazione ematica di prostaglandine, note come agenti vasodilatatori. 
Inoltre, più il dotto è immaturo, più esso è sensibile agli stimoli vasodilatativi piuttosto che a 
quelli costrittivi. Il flusso aumentato a livello polmonare per via dello shunt duttale e la ridotta 
capacità del polmone immaturo di reclutare nuovi vasi polmonari provocano un aumento dei 
fluidi a livello interstiziale ed alveolare e la comparsa di edema. Inizialmente, la gittata 
cardiaca è aumentata per via dell’aumento del ritorno venoso e per la concomitante 
riduzione del postcarico del cuore destro. In aorta, il flusso si mantiene elevato prima 
dell’origine del d otto, mentre a valle subisce una drastica riduzione, con conseguente 
ipotensione sistemica. Questo può provocare, in presenza di uno shunt importante, la 
riduzione della perfusione cerebrale e coronarica, con rischi di emorragie intraventricolari e 
alterazione della funzione cardiaca. 
1.2 Sindrome da distress respiratorio del neonato (IRDS) 
La sindrome da distress respiratorio è una delle condizioni patologiche dell’apparato 
respiratorio più comuni nei neonati prematuri. 
 
Figura 1.4: Rapporto tra età gestazionale e incidenza dell’RDS [Robertson et al., 1992] . 
La sua causa primaria è un deficit di surfattante nel polmone, che determina una crescente 
difficoltà nel compimento del normale atto respiratorio: i suoi sintomi si manifestano subito 
dopo la nascita e peggiorano progressivamente. La sua incidenza è del 80% nei nati a 26-28