Il mantenimento della funzione renale residua influenza l’outcome dei pazienti in emodialisi?

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Capitolo 1 
 
Manifestazioni cliniche e laboratoristiche dell’uremia 
 
L’uremia determina disturbi della funzione di ogni sistema dell’organismo umano. Le 
principali alterazioni fisiopatologiche che si riscontrano nei vari stadi 
dell’insufficienza renale cronica sono: 
 
1. Modificazioni dell’omeostasi dell’acqua e del sodio 
2. Alterazioni del metabolismo calcio – fosforo  
3. Disfunzione endoteliale 
4. Infiammazione 
5. Tossicità uremica 
6. Patologia cardiovascolare 
7. Anemia 
8. Anomalie nutrizionali 
 
Queste alterazioni si manifestano a livelli diversi di funzione renale residua valutata 
attraverso la misurazione  del GFR (velocità di filtrazione glomerulare) con la 
clearance della creatinina o la stima dello stesso attraverso l’utilizzo di formule 
comunemente accettate quali quella derivante dallo studio MDRD e quella proposta 
da  Crockcroft e Gault. 
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 Questa metodologia ha portato ad una stadiazione della malattia renale cronica  in 
diversi livelli in modo da identificare universalmente il grado di insufficienza renale 
di cui il paziente è affetto, e in base a ciò effettuare delle previsioni e degli interventi 
atti al mantenimento pù a lungo possibile del GFR
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.
  
 
 
Stadio Descrizione GFR ml/min
1 Danno renale con GFR normale >90 
2 Danno renale lieve-riduzione del GFR 60-89 
3 Moderata riduzione del GFR 30-59 
4 Severa riduzione del GFR 15-29 
5 Insufficienza renale terminale <15/dialisi 
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1.1. Modificazioni dell’omeostasi dell’acqua e del sodio 
 
Nella maggior parte dei pazienti con IRC stabile, il contenuto totale corporeo di sodio 
e acqua risulta lievemente aumentato. Il processo eziologico di base può essere esso 
stesso causa dell’alterazione di bilancio glomerulo-tubulare e promuovere la 
ritenzione di sodio, come avviene per esempio nelle glomerulonefriti; in alternativa 
un’eccessiva ingestione di sodio può determinare un bilancio cumulativo positivo e 
una conseguente espansione del volume del liquido extracellulare (VEC), per 
inadeguata risposta compensatoria da parte del rene ipofunzionante. 
Nel paziente con IRC che non sia ancora in trattamento dialitico ma che presenti 
evidenza di espansione del VEC, la somministrazione di diuretici dell’ansa 
unitamente alla restrizione dell’apporto sodico costituiscono elementi terapeutici 
fondamentali. Quando il GFR scende sotto i 5-10 ml/min per 1,73 m², anche le alte 
dosi di diuretici non sono più efficaci. L’espansione del VEC in tali circostanze 
solitamente determina la necessità di iniziare la dialisi. 
La funzione renale residua è ritenuta fondamentale per il mantenimento del corretto 
bilancio dei fluidi nei pazienti in dialisi. Nello studio di Konings et al
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 una maggiore 
espansione del VEC è stata osservata nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale che 
presentano un GFR residuo al di sotto di 2 ml/min. Allo stesso modo, nella re-analisi 
dello studio CANUSA, ogni incremento di 250 ml del volume urinario residuo è 
associato alla riduzione del 36% del tasso di mortalità.
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Lo studio di Ates et al 
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 ha confermato l’importanza della rimozione di sodio e acqua 
come valore predittivo in termini di sopravvivenza per i pazienti in dialisi peritoneale. 
I pazienti che hanno un maggiore sovraccarico di volume presentano un più severo 
grado di ipertrofia e dilatazione del ventricolo sinistro così come una peggiore 
funzione sistolica e diastolica. 
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1.2.  Alterazioni del metabolismo calcio – fosforo  
 
Le principali patologie ossee in corso di IRC possono essere classificate in due 
gruppi: il primo caratterizzato da elevato turnover osseo e PTH elevato, il secondo da 
ridotto ricambio osseo e PTH normale o basso. Nel primo gruppo si evidenzia il 
classico quadro di osteite fibrosa, lesione caratteristica dell’iperparatiroidismo 
secondario, mentre nel secondo gruppo rientrano l’osteomalacia e la malattia ossea 
adinamica. 
La fisiopatologia delle malattie ossee da iperparatiroidismo secondario è da 
ricollegarsi a un metabolismo minerale anormale. La riduzione del filtrato comporta 
escrezione ridotta e, conseguentemente, ritenzione di fosfati inorganici che agiscono 
da stimolo diretto sulla sintesi di PTH. 
La minore produzione di calcitriolo nell’IRC è dovuta sia ad una ridotta sintesi, a 
causa della riduzione della massa renale, sia all’iperfosforemia. I bassi livelli di 
calcitriolo generano un quadro di iperparatiroidismo con meccanismi diretti, mediante 
ridotta inibizione della trascrizione del PTH; indiretti per diminuito assorbimento di 
calcio dall’intestino, con conseguente ipocalcemia, che, a sua volta, stimola la 
secrezione e produzione di PTH. 
La contemporanea presenza di iperfosforemia, ipocalcemia e ridotta sintesi di 
calcitriolo rappresenta il meccanismo responsabile dell’iperproduzione di PTH e della 
proliferazione delle cellule paratiroidee. 
Oltre alle anomalie del metabolismo osseo, una deviazione dalla norma del prodotto 
calcio – fosforo ingenera calcifilassi, cioè deposizione extra-ossea di calcio nei tessuti 
molli e nei vasi sanguigni.  
Nonostante la patogenesi non sia del tutto chiara, si ritiene contribuiscano a questo 
processo l’iperfosforemia, l’ipercalcemia, l’elevato prodotto calcio – fosforo, e le 
elevate concentrazioni di PTH. 
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La calcifilassi rappresenta una forma sistemica alquanto grave di precipitazione del 
fosfato di calcio nei tessuti molli, associata a necrosi della cute e dei tessuti molli, che 
può comportare mutilazioni delle estremità.  
Le calcificazioni vascolari rappresentano una importante complicanza nei pazienti nei 
vari stadi dell’IRC così come in quelli già in trattamento dialitico.  
Sono localizzate sia a livello dell’intima sia a livello della tonaca media.
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  Le 
calcificazioni intimali sono disseminate e sono associate peculiarmente ad alterazioni 
strutturali e funzionali dell’endotelio e alla presenza di infiltrati di macrofagi e cellule 
muscolari lisce tipici dell’aterosclerosi. Al contrario le calcificazioni della media si 
presentano con una distribuzione irregolare e il citotipo di più frequente riscontro è 
caratterizzato dalle cellule muscolari lisce. 
Le calcificazioni della tonaca media, conosciute anche come sclerosi di Monckeberg, 
sono tipiche dei pazienti affetti da diabete e da insufficienza renale cronica e sono 
responsabili dell’irrigidimento della parete arteriosa e della riduzione della 
compliance vascolare, portando allo sviluppo di ipertensione sistolica, ipertrofia 
ventricolare sinistra e, infine, a insufficienza ventricolare sinistra.  
Vi sono numerose evidenze che supportano l’associazione tra calcificazioni 
cardiovascolari e morbilità e mortalità nei pazienti in trattamento dialitico cronico. 
Lo studio condotto da Wang et al
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 ha evidenziato una correlazione positiva tra le 
calcificazioni valvolari e la mortalità cardiovascolare e generale in una coorte di 192 
pazienti in trattamento dialitico peritoneale. Alla stessa conclusione si è arrivati nello 
studio di Blacher et al, condotto su pazienti sottoposti ad emodialisi.
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Secondo lo studio di Block et al, nei pazienti emodializzati, ogni aumento di 0,3 
mmol/L della fosforemia correla con un aumento di rischio cardiovascolare del 6%. 
Inoltre pazienti con valori di fosforo sierico compresi tra 2,1 e 2,5 mmol/L presentano 
un aumento di rischio di morte pari al 18%, mentre per i pazienti con valori compresi 
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tra 2.6 e 5.5 mmol/L il rischio sale al 39%.
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Sebbene sia noto da anni che nei soggetti con IRC il sistema vascolare sia interessato 
da estese calcificazioni, solo di recente, grazie a numerose evidenze sperimentali, è 
emerso che il processo di calcificazione non è un meccanismo passivo di deposizione 
di cristalli di idrossiapatite, ma è un meccanismo attivo che coinvolge sistemi 
molecolari e cellulari tipici dell’osteogenesi. 
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 Nel diabete mellito e nell’uremia molti 
stimoli, ancora non del tutto chiari, inducono l’attivazione delle cellule muscolari 
lisce  vascolari (CMLV) e di miofibroblasti dell’avventizia. Queste cellule diventano 
cellule tipo osteo/condrociti ed esprimono geni regolatori tipici della differenziazione 
ossea e cartilaginea.
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Inoltre, numerosi fattori sistemici possono essere responsabili dell’alta prevalenza e 
dell’estensione delle calcificazioni vascolari presenti nell’uremia quali i processi 
aterosclerotici, il diabete mellito stesso e l’ipertensione arteriosa. 
 
Il metabolismo minerale nell’ESRD può anche essere alterato dalle terapie 
normalmente utilizzate in dialisi per controllare l’iperparatiroidismo secondario. 
Molti pazienti in trattamento dialitico seguono terapie comprendenti vitamina D e 
calcio carbonato o acetato per ridurre l’assorbimento intestinale di fosforo, 
ripristinare i livelli di calcemia e sopprimere la secrezione di PTH. Vari studi hanno 
dimostrato un’associazione tra le dosi di chelanti del fosforo a base di calcio e le 
calcificazioni vascolari, probabilmente dovute a un sovraccarico di calcio e al 
conseguente aumento del prodotto Ca x P. 
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Inoltre, nei pazienti affetti da IRC sembra esserci una riduzione di uno dei più 
importanti inibitori sistemici della calcificazione: la fetuina A. Si tratta di una 
proteina negativa di fase acuta (l’opposto della proteina C reattiva, PCR) che riduce la 
formazione di cristalli di calcio in soluzioni in vitro. Topi knock-out per la fetuina A 
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sviluppano precocemente calcificazioni vascolari.
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 In uno studio osservazionale un 
livello basso di fetuina A è stato identificato come fattore predittivo indipendente di 
mortalità generale e per cause cardiovascolari nei pazienti affetti da insufficienza 
renale cronica. 
 
 
Figura 1: diagramma di flusso per lo sviluppo di anomalie ossee, dei fosfati e del calcio 
nell'insufficienza renale cronica. 
 
 
 
 
 
 
 
                                                                                                                        
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
Iperfosfatemia 
Ridotta funzione renale
Riduzione di vit. D
Intossicazione 
da alluminio 
Accumulo di ß-2-
microglobulina 
Riduzione del Ca 
ionizzato 
Iperparatiroidismo 
Osteite fibroso-cistica Osteomalacia 
Osteopatia 
adinamica 
Amiloidosi 
secondaria alla 
dialisi
Acidosi metabolica 
Eccesso di calcio e vit. D, 
dialisi peritoneale, diabete 
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1.3. Disfunzione endoteliale 
 
L’endotelio è dotato di attività autocrina e paracrina e rappresenta il maggiore 
regolatore dell’omeostasi vascolare, esercitando numerosi effetti vasoprotettivi come 
la vasodilatazione, l’inibizione della risposta infiammatoria e la soppressione della 
crescita delle cellule muscolari lisce vascolari. 
La disfunzione endoteliale è una condizione fisiopatologica caratterizzata da una 
perturbazione delle funzioni omeostatiche delle cellule endoteliali che favoriscono 
fenomeni di vasospasmo, trombosi, proliferazione intimale, infiammazione e rottura 
delle placche, aventi come risultato l’ischemia tissutale, l’aterotrombosi e l’infarto.  
La disfunzione endoteliale svolge quindi un ruolo centrale nella patogenesi delle 
malattie cardiovascolari. In corso di IRC l’endotelio rappresenta un importante 
bersaglio delle tossine uremiche e numerosi studi rivolti a spiegare l’alta prevalenza 
delle malattie cardiovascolari in corso di insufficienza renale cronica hanno 
dimostrato la stretta associazione tra disfunzione endoteliale, infiammazione e 
aterosclerosi. 
I pazienti affetti da IRC presentano un quadro di aterosclerosi accelerata. Una delle 
cause di tale processo è proprio rappresentata dalla disfunzione endoteliale che 
innesca l’aumento della permeabilità endoteliale, l’aggregazione piastrinica, 
l’attivazione dell’adesione leucocitaria e la sintesi di citochine.  
Ogni fase del processo aterogenetico è mediata da macrofagi e da linfociti T, mentre i 
granulociti sono scarsamente rappresentati. L’attivazione di questi elementi cellulari 
determina il rilascio di enzimi idrolitici, citochine e fattori di crescita che perpetuano 
il danno vascolare e portano a fenomeni di necrosi focale. Si instaura così un circolo 
vizioso che porta alla formazione di tessuto fibroso che forma un cappuccio (fibrous 
cap) intorno ad un core lipidico e detriti necrotici.