Endotelina e invecchiamento: caratterizzazione dei recettori cardiaci dell’endotelina in funzione dell’età in un modello sperimentale animale

L’endotelina induce complessi meccanismi di trasduzione del segnale che mediano azioni biologiche sia di breve durata, quali la contrazione, che di lunga durata (mitogenesi). Tra le numerose azioni biologiche dell’ET-1, la vasocostrizione è stata la prima osservata e la più estesamente studiata, così come i meccanismi di trasduzione del segnale relativi al legame dell’ET-1 ai recettori di superficie ET-A di cellule specifiche, quali le cellule muscolari lisce vascolari (Simonson MS et al. 1990).

Inizialmente l’endotelina attiva un recettore di superficie accoppiato a proteine G ed ad altri effettori attivati dalle proteine G; la trasduzione del segnale avviene tramite differenti combinazioni di proteine G ed effettori. Infatti una singola proteina G può attivare diversi tipi di effettori, ad esempio la proteina Gs regola sia i canali del calcio che l’adenil-ciclasi mentre la Gi può modificare la conduttanza del calcio tramite specifici canali ionici ed inibire l'adenil-ciclasi. Un singolo recettore per l'endotelina può evocare differenti segnali attivando un singolo o molteplici effettori, pertanto varie combinazioni di recettori e proteine G interagiscono per attivare le vie di trasduzione del segnale ottimali per la regolazione fisiologica nelle diverse cellule. Uno degli effettori legato all'attivazione dei recettori per l'endotelina è la fosfolipasi C con un aumento dose-dipendente del turnover del fosfatidilinositolo che avviene a mezzo di almeno due diverse proteine G.
L'attivazione della fosfolipasi C produce due secondi messaggeri: l' IP3 che si lega a specifici recettori a livello del reticolo endoplasmatico inducendo il rilascio di calcio intracellulare ed il DAG che a sua volta attiva la protein chinasi C. L'endotelina, inoltre, aumenta l'influsso di calcio dallo spazio extracellulare attivando due tipi di canali del calcio a livello della membrana plasmatica: i canali del calcio voltaggio-sensibili (VOC) e quelli legati a recettori (ROC).

Queste osservazioni indicano come l'endotelina induca vasocostrizione aumentando i livelli di calcio intracellulare tramite molteplici vie. Il peptide è in grado poi di stimolare effettori diversi dalla fosfolipasi C; stimola infatti, la fosfolipasi A2 con incremento di mediatori derivanti dal metabolismo dell’acido arachidonico quali le prostaglandine ed il trombossano.
Attiva, inoltre, l'antiporto Na+-K+ che è in grado di contribuire alla sua azione mitogenica, l'endotelina attiva anche la protein-chinasi C che è il mediatore sia di azioni a breve che a lungo termine. La protein chinasi C modula la vasocostrizione tonica, tramite un meccanismo di feedback negativo che riduce l'attività della fosfolipasi C e le vie di influsso del calcio attivate dall'endotelina stessa. Anche le risposte a lungo termine (mitogenesi) sembrano mediate dalla protein chinasi C che induce l'espressione genetica di "transacting factors" quali c-fos, c-jun, c-myc (Cosentino F. et al. 1995).