Preparazione e caratterizzazione di nuovi sistemi polimerici per il rilascio controllato di farmaci

Il fine del presente lavoro di tesi è stato la realizzazione di membrane porose per il rilascio controllato di farmaci mediante la tecnica dell'inversione di fase che rappresenta il processo più usato per la realizzazione di membrane con morfologia sia simmetrica che asimmetrica.
L’inversione di fase è stata realizzata attraverso due diverse metodologie: mediante l'immersione di un film di soluzione polimerica omogenea in un bagno di coagulo (non solvente) o, alternativamente, mediante l'evaporazione controllata del solvente (più volatile) e del non solvente da un film di soluzione omogenea ternaria polimero/solvente/non solvente in condizioni di temperatura e ventilazione controllate. Le soluzioni polimeriche omogenee di partenza sono state ottenute impiegando come polimero il polimetilmetacrilato o copolimeri di metil metacrilato e acido acrilico, come solvente acetone e/o tetraidrofurano e come non-solvente acqua. Particolare attenzione è stata posta allo studio dell’influenza dell’aggiunta alla soluzione polimerica di partenza di tensioattivi e di polietilenglicol (PEG).
L’analisi morfologica mediante microscopia a scansione elettronica ha mostrato che in generale le membrane a base di PMMA ottenute per dipping erano caratterizzate da una struttura asimmetrica costituita da uno strato denso (skin) in corrispondenza della superficie superiore, con spessore variabile da 2 a 10 micron, sotto cui si era sviluppata una struttura diffusamente microporosa. Il diametro medio dei pori è risultato essere di pochi micron e dipendente dal solvente usato. In generale l’aggiunta di PEG alla soluzione di partenza ha portato a un aumento della porosità mentre l’aggiunta di tensioattivi ha portato a una struttura costituita da uno skin denso e da un alto numero di fingers (vuoti conici) sotto ai quali si era sviluppata una struttura microporosa che presentava anche dei macrovuoti con dimensione principale che poteva superare 100 micron.
Le membrane ottenute per evaporazione controllata del solvente hanno mostrato invece una morfologia caratterizzata da uno strato superiore composto da macrovuoti con dimensioni da 5 a 10 micron sotto cui si era sviluppata una struttura simmetrica microporosa con pori di dimensioni crescenti al diminuire della concentrazione di polimero. Inoltre la superficie superiore delle membrane (quella dove avviene l’evaporazione rapida del solvente all'inizio del processo di inversione di fase) presentava una porosità diffusa a geometria regolare con pori di dimensione micrometrica.
La differente morfologia delle membrane prodotte si è riflessa in diverse proprietà di permeabilità idraulica e di cinetica di rilascio di farmaco. In generale, nel processo di produzione di membrane per dipping, l’aumento della porosità dovuta all’aggiunta di PEG o tensioattivi alle soluzioni polimeriche ha portato a valori di permeabilità idraulica superiori. Inoltre le membrane ottenute per evaporazione controllata del solvente hanno mostrato valori di permeabilità idraulica inferiori a quelle ottenute per dipping.
Le membrane realizzate impiegando i parametri di processo ottimizzati sono state caricate con acido folico, studiato come farmaco modello, mediante aggiunta dell’agente bioattivo alle soluzioni polimeriche. I test di rilascio di acido folico sono stati condotti sia in regime idraulico diffusivo che in regime idraulico misto (diffusivo e convettivo) nell’ottica di simulare il rilascio di farmaco da un rivestimento polimerico di stent coronarico. Le prove in regime diffusivo sono state realizzate per riprodurre il rilascio dal rivestimento verso la parete del vaso all’interno del quale è applicata la protesi endovascolare, mentre quelle in regime misto per riprodurre l’eluizione del farmaco nel sangue che scorre all’interno dello stent. In accordo con i risultati ottenuti nelle prove di permeabilità idraulica, la cinetica di rilascio del farmaco è risultata dipendere dalla morfologia delle diverse membrane testate.