Farmaci antibatterici - Inibizione della sintesi della parete cellulare

Il più comune meccanismo di azione degli antibiotici è l'interferenza con la sintesi della parete batterica.

FASE 1: sintesi dei precursori

• Fosfomicina: ha una struttuta chimica semplice, simile a quella del fosfoenolpiruvato.
Ha un ampio spettro di attività antibatterica (batteri Gram-positivi e Gram-negativi) e una bassa tossicità.
• Cicloserina: è un analogo della alanina che interferisce con due steps della sintesi del peptidoglicano.È un inibitore competitivo della racemasi che converte la L-alanina in D-alanina e della D-alanil D-alanina sintetasi.
È neurotossica e non è usata clinicamente tranne che per il trattamento di  Mycobacterium tuberculosis drug-resistant o in altre infezioni gravi per le quali terapie alternative hanno fallito.

FASE 2: trasporto dei precursori attraverso la membrana e loro completamento

• Bacitracina: È un polipeptide la cui attività dipende dalla capacità di legare il carrier lipidico che trasporta il monomero di peptidoglicano attraverso la membrana batterica. Tale legame previene la defosforilazione del carrier fosfolipidico e quindi la rigenerazione del carrier stesso necessaria per continuare la sintesi. Con meccanismo analogo la bacitracina interferisce anche con la sintesi degli steroli nelle cellule di mammifero, risultando tossica per l’uomo.

FASE 3: inserimento dei precursori in membrana

• Glicopeptidi
Vancomicina: è un glicopeptide complesso che si lega alla D-alanina-D-alanina terminale delle catene pentapeptidiche, interferendo con la formazione dei ponti tra le catene del peptidoglicano. Usato contro stafilococchi oxacillino-resistenti e altri gram-positivi resistenti ai β-lattamici. Non passa attraverso i pori dei gram-negativi.
• β-lattamici
La sintesi della parete è catalizzata da serin-proteasi note come proteine leganti la penicillina. Quando il batterio è esposto ai β-lattamici, il farmaco si lega a specifiche PBP e inibisce la formazione dei legami crociati tra le catene del peptidoglicano. Ciò attiva le autolisine che degradano la parete causando la morte cellulare. Si sviluppa resistenza ai β-lattamici in tre modi: si blocca l'interazione tra farmaco e PBP; si inibisce il legame tra farmaco e PBP; si usano β-lattamasi. Il primo meccanismo è stato osservato solo nei gram-negativi: in questo caso il farmaco deve attraversare pori della membrana esterna e una modificazione delle proteine che li costituiscono, le porine, possono impedirne il passaggio. Si può invece modificare il legame tra farmaco e PBP con l'acquisizione di nuovi PBP o la modifica di PBP preesistenti.
Penicilline: la molecola di base è un acido organico contenente un anello β-lattamico. Esistono penicilline resistenti alle penicillasi, come la meticillina e l'oxacillina. L'ampicillina è stata la prima penicillina ad ampio spettro. Penicilline selezionate sono state combinate con inibitori delle β-lattamasi, per trattare infezioni causate da batteri che producono β-lattamasi.
Cefalosporine: le cefalosporine contengono zolfo, le cefamicine contengono ossigeno. Hanno lo stesso meccanismo d'azione delle penicilline, ma con spettro più esteso e maggior resistenza alle β-lattamasi. Le modificazioni biochimiche dell'antibiotico hanno dato origine ad antibiotici con una migliore attività.
Carbapenemici: sono antibiotici ad ampio spettro diffusamente prescritti e virtualmente attivi contro tutti i microrganismi.
Monobattamici: sono attivi solo contro batteri aerobi gram-negativi. Sono poco utilizzati.