OLTRE LE LEGGI DI MENDEL

Il DALTONISMO, la difficoltà nel distinguere il rosso dal verde, ha un tipo di ereditarietà che non sembra conforme alle leggi di Mendel.
Compare più frequentemente negli UOMINI.
Quando la madre è daltonica e il padre è sano, tutti i figli maschi ma nessuna delle figlie femmine saranno affetti da daltonismo, poiché la madre ha l’allele recessivo su entrambi i cromosomi X e il padre ha l’allele normale sul suo unico cromosoma X: i figli maschi dunque erediteranno sempre dalla madre il cromosoma X con l’allele recessivo e saranno per questo affetti, le figlie, invece, erediteranno dalla madre l’allele affetto (recessivo) ma non saranno affette poiché erediteranno dal padre l’allele normale dominante. Esse saranno dunque portatrici.
Quando il padre è affetto e la madre è sana, i figli non risulteranno malati, ma le figlie avranno il 50% di probabilità di generare figli maschi affetti, poiché saranno tutte portatrici, in quanto necessariamente erediteranno dal padre il cromosoma X con l’allele affetto.
Questo è fenomeno noto come: SALTO DI UNA GENERAZIONE”: i padri sono affetti, le figlie no, ma alcuni nipoti saranno malati. Infatti quando una figlia portatrice ha dei figli con un maschio sano, avrà una probabilità del 50% di generare figli maschi affetti, ma nessuna delle figlie femmine sarà affetta, e metà di esse sarà portatrice.
Questo è spiegato dal fatto che il daltonismo è causato da un allele recessivo posto sul cromosoma X: i maschi possiedono un solo cromosoma X, perciò se hanno l’allele per il daltonismo sul loro unico cromosoma X sono daltonici; le donne, invece, per essere daltoniche devono ereditare l’allele malato su entrambi i cromosomi X; per questo l’incidenza del daltonismo è maggiore nei maschi.
I maschi non ereditano un allele presente sul cromosoma X del padre; le figlie invece lo erediterebbero ma non lo esprimerebbero fenotipicamente, a meno che non ricevano dalla madre il cromosoma X con lo stesso allele (perché si parla di carattere recessivo).
Il daltonismo è la prima malattia genetica per la quale è stato identificato un linkage con il cromosoma X.
Vi sono altre eccezioni che sembrano non confermare le leggi di Mendel:
- NUOVE MUTAZIONI DEL DNA: esse non sono presenti nelle cellule somatiche dei genitori, poiché occorrono durante la formazione delle loro cellule germinali (spermatozoi e cellule uovo), dunque figli affetti hanno genitori sani; sono dunque mutazioni che non sono ereditate dalla generazione precedente;
- ABERRAZIONI CROMOSOMICHE: esse sono un’importante causa di ritardo mentale, per esempio la sindrome di Down, causata dalla presenza di un intero cromosoma soprannumerario, dovuto ad un errore nella distribuzione dei cromosomi definito “NON DISGIUNZIONE”.
La sindrome di Down è causata da 3 copie (trisomia) del cromosoma 21.
Il fenomeno della non disgiunzione è più frequente nei figli di madri più vecchie, infatti tutti gli oociti immaturi di una femmine sono presenti nelle ovaie già prima della nascita, e contengono entrambi i membri di ogni coppia di cromosomi; ogni mese un oocita va incontro al fenomeno della divisione cellulare.
La non disgiunzione è più probabile quando la donna è vecchia poiché il suo oocita è rimasto per lungo tempo in uno stato di quiescenza; al contrario gli spermatozoi vengono continuamente prodotti, per questo motivo l’incidenza della sindrome di Down non è legata all’età del padre;
- ESPANSIONE DI TRIPLETTE: è una mutazione che coinvolge sequenze ripetute di DNA. Ad esempio, l’HD è causata da una ripetizione del gene posto sul cromosoma 4 instabile. I cromosomi normali contengono un numero di ripetizione della tripletta che è tra 11 e 34 copie, ma i cromosomi di individui affetti da HD possono avere più di 40 copie della tripletta.
Il numero delle triplette ripetute è instabile e il numero delle ripetizione può aumentare da una generazione all’altra. Questo meccanismo spiega la cosiddetta ANTICIPAZIONE GENETICA, caratterizzata dal fatto che i sintomi compaiono in età più precoce e con maggiore gravità nelle generazioni successive.
Per quanto riguarda l’HD, la tripletta che va incontro ad espansione  è CAG.
Studi recenti sull’anticipazione genetica, affermano che anche la schizofrenia e le psicosi maniaco-depressive derivano da espansioni di triplette.
L’essere affetti da schizofrenia riduce la probabilità di trovare un partner e di avere figli; perciò gli individui schizofrenici che siano riusciti a generare figli hanno probabilmente manifestato la malattia dopo essere diventati genitori; e se qualcuno dei loro figli dovesse sviluppare la malattia, l’età di insorgenza sarebbe probabilmente più precoce rispetto a quella dei genitori affetti.
Pure la sindrome dell’X Fragile, la più comune causa di ritardo mentale dopo la sindrome di Down, è causata da un’espansione di triplette ripetute, che rende fragile il cromosoma X. E’ più frequente nei maschi rispetto alle femmine.
I genitori che hanno ereditato cromosomi X con un numero normale di ripetizioni (da 6 a 54) possono produrre oociti e spermatozoi con un numero espanso di ripetizioni (fino a 200) chiamato PREMUTAZIONE, questa premutazione non causa ritardo mentale nella prole, ma porta ad espansioni molto maggiori (più di 200) nella generazione successiva, che causano ritardo mentale;
- IMPRINTING GENOMICO: o IMPRINTING GAMETICO, caratterizzato dall’espansione differenziale di un gene a seconda che esso sia ereditato dalla madre o dal padre. Questo fenomeno generalmente coinvolge l’inattivazione di una parte del gene attraverso un processo chiamato METILAZIONE.
L’esempio più eclatante di imprinting genomico nell’uomo coinvolge la delezione di una piccola regione del cromosoma 15 che determina l’insorgenza di due malattie molto diverse in funzione del fatto che la delezione sia stata ereditata dalla madre o dal padre.
Quando viene ereditata dalla madre, la delezione causa la sindrome di Angelman, che è caratterizzata da grave ritardo mentale, andatura goffa e risate frequenti e inappropriate.
Quando, invece, la delezione è ereditata dal padre, la delezione causa la sindrome di Prader-Willt, che è caratterizzata da eccessi d’ira, depressione e mangiare eccessivamente, obesità e bassa statura.

La schizofrenia e la capacità cognitiva generale sono esempi di caratteri complessi e quantitativi (diversi dai caratteri semplici, cioè caratteri qualitativi del tipi tutto o nulla) per i quali la somiglianza tra parenti è proporzionale alla quantità di geni che essi condividono; ovvero i gemelli identici sono più simili rispetto ai gemelli fraterni e che i parenti di primo grado sono più simili di quelli del secondo grado.
La schizofrenia (carattere complesso) è una grave malattia mentale caratterizzata da disturbi del pensiero, non presenta una modalità di trasmissione semplice come l’HD, la PKU o il daltonismo, tuttavia presenta familiarità; infatti il rischio di insorgenza di schizofrenia aumenta con l’aumentare della parentela genetica: se una persona ha un parente di secondo grado (nonno, zio) schizofrenico, il suo rischio di sviluppare la malattia è del 4%; se invece ha un parente di primo grado (genitore o fratello) il rischio è del 9%; se diversi membri della famiglia sono affetti, il rischio è maggiore; se un gemello fraterno è affetto, il rischio è del 17% rispetto a quello degli altri fratelli; infine, il rischio è del 48% per un gemello identico di un individuo schizofrenico.
Anche la capacità cognitiva generale (carattere quantitativo) non sembra seguire le leggi mendeliane, sebbene sia un carattere familiare: genitori con elevati punteggi ai test di intelligenza tendono ad avere figli in grado di ottenere punteggi superiori alla media.
Per descrivere la somiglianza tra individui di una stessa famiglia, per i caratteri quantitativi, è necessario effettuare un’analisi statistica, usando il coefficiente di correlazione di Pearson che va da 0.00 (assenza di correlazione) a 1.00 (perfetta somiglianza); i coefficienti di correlazione per i punteggi nei test di intelligenza mostrano che la somiglianza per la capacità cognitiva generale fra i membri di una famiglia aumenta con l’aumentare della parentela genetica.

L’HD e la PKU sono esempi in cui un singolo gene è necessario e sufficiente per causare la manifestazione di un carattere o di una malattia. Condizione necessaria: una persona è affetta da HD solo se possiede l’allele dominante (H); condizione sufficiente: una persona portatrice (Hh) è affetta da HD perché essa è una malattia ad allele dominante.
Quindi siamo in presenza di un carattere dicotomico, del tipo tutto-nulla: un individuo può portare o meno uno specifico gene e dunque può essere affetto o meno.
Al contrario, più di un singolo gene è probabilmente responsabile delle malattie complesse, come la schizofrenia, e delle grandezze continue, come la capacità cognitiva generale.
Questi caratteri complessi e quantitativi, non vìolano le leggi di Mendel, infatti essere possono essere applicate anche ai caratteri complessi che sono influenzati da molti geni; un carattere complesso di questo tipo è chiamato “CARATTERE POLIGENETICO”.
La distribuzione di caratteri fenotipici determinati da un gene singolo, hanno gli alleli che si comportano in modo completamente dominante o recessivo; la distribuzione di caratteri fenotipici determinati da geni multipli hanno alleli che si comportano con un effetto additivo, nel senso che ciascuno di essi contribuisce in parte al fenotipo.

L’azione congiunta di molti geni determina la produzione di caratteri quantitativi, che rappresenta il cardine della GENETICA QUANTITATIVA, che è una teoria e un insieme di metodi (come i metodi dello studio dei gemelli e delle adozioni) per lo studio della trasmissione dei caratteri quantitativi complessi.