Acetilcolina

L’acetilcolina è stato il primo neurotrasmettitore scoperto ed è anche quello che, grazie al suo ruolo nelle giunzioni neuromuscolari e quindi in siti periferici facilmente accessibili all’analisi sperimentale, ha contribuito maggiormente alla nostra comprensione degli aspetti generali della neurotrasmissione. Molti dei meccanismi individuati nella trasmissione colinergica si sono rivelati validi per la neurotrasmissione in generale.
Acetilcolina (Ach): utilizzata dai neuroni colinergici
 I precursori sono:
L’acetilCoA (una molecola ad alto contenuto energetico che può cedere un gruppo acetilico, prodotta nel corso del metabolismo ossidativo del glucosio)
La colina (una piccole molecola alcolica abbondante nel plasma)
L’enzima colina-acetiltransferasi catalizza la sintesi di Ach in una sola reazione:
AcetilCoA + colina <-- Acetilcolina

Sintesi e accumulo vescicolare dell’acetilcolina
La sintesi di acetilcolina avviene in un unico passaggio nel terminale presinaptico: il gruppo acetilico dell’acetil-coenzima A (acetil-CoA) è trasferito alla colina dall’enzima colina-acetiltransferasi (ChAT), espresso in maniera specifica dai neuroni colinergici. Quindi, la sintesi di ACh è un processo che richiede solo la presenza del substrato colina, normalmente a disposizione del neurone perché abbondante nel sangue e riciclato a livello sinaptico, e del donatore di gruppi acetilici acetil-CoA, che deriva dal metabolismo ossidativo del glucosio.
L’attività della ChAT può essere ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità con il gruppo  solfidrico dell’acetil-CoA. Questa inibizione può portare a una deficienza di acetilcolina, con conseguenze sull’attività motoria. L’Ach neosintetizzata è trasportata nelle vescicole da un trasportatore vescicolare colinergico.

Rilascio
Il rilascio di acetilcolina può essere bloccato dalle tossine botuliniche, prodotte dal batterio Clostridium botulinum, una famiglia di peptidasi che tagliano le componenti del processo SNARE, e impediscono la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica neuronale.
Le tossine botuliniche sono letali in condizioni di intossicazione, perché bloccano la neurotrasmissione, in particolar modo quella colinergica, che controlla la muscolatura scheletrica.
Il rilascio delle vescicole avviene a livello di siti della membrana presinaptica detti zone attive, intorno alle quali sono maggiormente concentrati i canali voltaggio-dipendenti per il calcio. L’aumento locale di ioni Ca2+ provocato dall’arrivo di un potenziale d’azione innesca la fusione delle vescicole con la membrana plasmatica e il rilascio del loro contenuto nella fessura sinaptica. Considerando il diametro delle vescicole sinaptiche (50 nm) e la larghezza della fessura sinaptica (20-40 nm), si comprende come le molecole di neurotrasmettitore siano catapultate a ridosso dei siti recettoriali, concentrati di fronte alle zone attive, e possano efficacemente interagire con essi.

Inattivazione
La modalità primaria dell’inattivazione dell’ACh è enzimatica. L’acetilcolinesterasi (AChE) è un enzima associato alla membrana postsinaptica, che idrolizza l’Ach direttamente nel suo sito d’azione separando la colina dall’acetato. Mentre l’acetato, metabolicamente inutilizzabile, è eliminato per diffusione, la colina è ricaptata dal neurone presinaptico attraverso l’attività di proteine trasportatrici poste sulla membrana presinaptica, per la sintesi di ulteriore neurotrasmettitore.