Organizzazione dei geni delle IG e del TCR nella linea germinativa

L'organizzazione dei loci delle Ig e del TCR nella linea germinativa è fondamentalmente simile ed è caratterizzata dalla segregazione spaziale di sequenze che devono essere congiunte tra loro per produrre geni funzionali in grado di codificare le proteine del recettore per l'antigene. (Organizzazione dei loci genici per le Ig). Esistono tre loci genici separati che codificano per tutte le catene pesanti, le catene leggere di tipo κ e le catene leggere λ delle Ig. Ogni locus è localizzato su un diverso cromosoma. Nella linea germinativa ciascun locus per le Ig è formato da copie multiple di almeno due differenti tipi di segmenti genici, i segmenti V e J, che sono localizzati upstream agli esoni della regione costante (C). In aggiunta, il locus per la catena pesante delle Ig possiede diversi segmenti di diversità (D). All'interno di ciascun locus, le sequenze dei diversi tipi di segmenti genici sono separate tra loro da sequenze di DNA non codificante. All'estremo 5' terminale di ciascun locus delle Ig, vi è un insieme di segmenti genici V; nell'uomo esistono circa 35 geni V per la catena leggera κ e circa 100 geni funzionali nel locus della catena pesante. Localizzato al 5' di ogni segmento V c'è un esone (leader) che codifica i 20-30 residui N-terminali della proteina tradotta. Queste sequenze sono moderatamente idrofobiche e costituiscono il peptide leader, cioè sequenze segnale che caratterizzano tutte le proteine neosintetizzate che sono secrete e/o transmembrana. Le sequenze leader svolgono un ruolo importante durante la sintesi proteica nel guidare i polipeptidi nascenti dai ribosomi al lume del reticolo endoplasmatico (ER). Qui le sequenze segnale sono rapidamente scisse e sono perciò assenti nella proteina matura. Upstream a ogni esone leader c'è un promotore del gene V dove inizia la trascrizione. A distanze variabili in posizione 3' rispetto ai geni V si trovano i segmenti J, lunghi generalmente 30-50 paia di basi e separati da sequenze non codificanti. Tra i geni V e C in ciascun locus si trovano sequenze codificanti aggiuntive, conosciute come segmenti D.
Nelle catene leggere (κ o λ), il dominio V è codificato dai segmenti dei geni V e J, mentre nelle catene pesanti il dominio V è codificato dai segmenti dei geni V, D e J. La terza regione ipervariabile (CD3) delle molecole anticorpali e del TCR è costituita quindi dalla giunzione VDJ, che include i segmenti D e J e tutti i residui di giunzione (nel caso delle IgH e dei TCR β), o dalla giunzione VJ, che include il segmento J e le sequenze giunzionali (nel caso delle catene leggere delle Ig o del TCR α). CDR1 e CDR2 cono codificati nella linea germinativa da un segmento presente in ogni gene V. Invece, i geni che codificano per le catene α, β e γ del TCR sono localizzati in tre loci separati, mentre il locus per la catena δ è contenuto all'interno di quello per la catena α. Nella linea germinativa, ciascun locus contiene segmenti V, J e C. Inoltre, i loci per le catene β e δ possiedono anche segmenti D, come il locus per la catena pesante delle Ig. All'estremo 5' terminale di ognuno dei loci del TCR, si trova un folto gruppo di segmenti genici V, disposto in modo simile ai geni V delle Ig. Upstream ad ogni gene V c'è un esone che codifica per un peptide leader, e upstream ad ogni esone leader c'è un promotore per ogni gene V. A distanza variabile all'estremità 3' terminale dei geni V del TCR ci sono i geni della regione C. Inoltre in tutti i loci, i segmenti J si trovano immediatamente upstream ai geni C, mentre i segmenti D sono presenti solo nei loci per le catene β e δ. Nella catena α o γ del TCR (analogamente alle catene leggere delle Ig), il dominio V è codificato dagli esoni V e J, mentre nelle proteine β e δ il dominio V è codificato dai segmenti genici V, D e J.