Differenziazione dei linfociti B E T

Le cellule staminali pluripotenti presenti nel midollo osseo (e nel fegato fetale), generalmente chiamate cellule staminali emopoietiche (Hemapoietic Stem Cells, HSC), danno origine a tutte le cellule circolanti, inclusi i linfociti. Le HSC maturando danno origine a progenitori linfoidi comuni (Common Lymphoid Progenitors, CLP) che a loro volta daranno origine ai linfociti B e T, alle cellule NK e ad alcuni tipi di cellule dendritiche. La maturazione dei linfociti B a partire dai progenitori si attua prevalentemente nel midollo osseo, e prima della nascita nel fegato fetale. Le cellule staminali derivate dal fegato fetale danno origine prevalentemente a un tipo di cellule B chiamate linfociti B-1, mentre le HSC di origine midollare danno origine alla maggior parte dei linfociti B circolanti (linfociti B follicolari). I precursori dei linfociti T presenti nel fegato fetale, e successivamente nel midollo osseo, raggiungono il timo dove completano la loro maturazione. Molte cellule T γδ hanno origine dalle HSC del fegato fetale, mentre la maggior parte delle cellule T, che sono linfociti T αβ si sviluppa dalle HSC del midollo osseo.
RIARRANGIAMENTO ED ESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIFICANO PER IL RECETTORE
Il riarrangiamento dei geni del recettore per l'antigene è l'evento chiave nella maturazione linfocitaria, essenziale per la generazione di un repertorio diversificato. I geni funzionali per i recettori per gli antigeni sono prodotti nei linfociti B immaturi a livello del midollo osseo e nei linfociti T immaturi nel timo, attraverso un processo di riarrangiamento genico che genera una grande quantità di esoni diversi in grado di codificare per la regione variabile, a partire da una frazione di genoma relativamente piccola. In ogni singolo linfocita che si sta sviluppando, uno dei molti segmenti dei geni che codificano per la regione variabile viene scelto a caso e coniugato ad un segmento di DNA successivo. Questo processo comporta tagli specifici e il successivo ricongiungimento della doppia elica, con un meccanismo conosciuto come ricongiunzione delle porzioni terminali non omologhe. La diversificazione del repertorio dei linfociti è ulteriormente arricchita dall'aggiunta e rimozione di singoli nucleotidi durante la ricongiunzione dei vari segmenti
PROCESSI DI SELEZIONE CHE MODULANO IL REPERTORIO DEI LINFOCITI B E T
I pre-recettori per l'antigene e i recettori per l'antigene trasmettono durante il processo maturativo segnali indispensabili per la sopravvivenza, la proliferazione dei linfociti e la continuazione del processo maturativo stesso. Durante la maturazione delle cellule B, il primo gene che si riarrangia completamente è quello per la catena pesante delle immunoglobuline, o gene IgH. Nelle cellule T αβ, è invece il gene per la catena β del TCR che si riarrangia per primo. Il riarrangiamento corretto del gene per la catena pesante delle Ig porta alla sintesi della proteina e all'espressione di un pre-recettore per l'antigene sulle cellule pre-B. In modo analogo, le cellule T che nel loro sviluppo hanno riarrangiato correttamente il gene per la catena β del TCR sintetizzano la proteina corrispondente ed esprimono un pre-recettore per l'antigene chiamato pre-TCR. I linfociti che non esprimono un pre-recettore per l'antigene, a causa di un non corretto riarrangiamento dei loci per la catena pesante delle immunoglobuline o per la catena β del TCR, muoiono per apoptosi. I linfociti che, invece, superano il “controllo di qualità” del pre-recettore per l'antigene si sviluppano ulteriormente negli organi linfoidi primari fino a esprimere il recettore per l'antigene completo. In questa fase, i linfociti sono ancora in uno stadio immaturo in cui le cellule potenzialmente pericolose , poiché in grado di riconoscere ad alta avidità strutture self, possono essere eliminate o indotte a modificare i propri recettori, mentre cellule che esprimono recettori “utili” vengono mantenute in vita. Il processo che salvaguardia quest'ultimi linfociti è detto selezione positiva. I linfociti T maturi, i cui precursori hanno superato la selezione positiva nel timo, saranno quindi potenzialmente in grado di riconoscere, nei tessuti periferici, peptidi antigenici esogeni presentati dalle molecole MHC. La selezione negativa è, invece, il processo che elimina o modifica, durante la maturazione i linfociti i cui recettori si legano tenacemente agli antigeni self presenti negli organi linfoidi primari. Durante questa fase, i linfociti T che hanno un alta affinità per gli antigeni self sono eliminati per apoptosi, fenomeno conosciuto come delezione clonale. I linfociti B immaturi che hanno forte reattività per i self possono essere indotti a riarrangiare ulteriormente i geni Ig al fine di modificare la loro reattività al self. Questo fenomeno è chiamato editing recettoriale (receptor editing).