Processazione degli antigeni citosolici e presentazione in associazione a molecole MHC di classe I

1.Produzione degli antigeni nel citosol
I peptidi presenti in associazione a molecole MHC di classe I derivano dalle proteine presenti nel citosol, la maggior parte delle quali viene sintetizzata endogenamente dalle cellule nucleate. Gli antigeni estranei presenti nel citoplasma possono essere il prodotto di virus o altri microbi intracellulari che infettano le cellule oppure da microrganismi che sono stati internalizzati da fagosomi e che sono in grado di danneggiare la membrana di quest'ultimi entrando nel citosol.
2.Degradazione proteolitica delle proteine citosoliche
Il meccanismo principale per la generazione di peptidi a partire da proteine presenti nel citosol è la proteolisi da parte di proteasomi. Il proteasoma è un complesso enzimatico multiproteico di grosse dimensioni con un'attività proteolitica. Il proteasoma, nelle cellule, svolge normalmente una funzione di manutenzione, degradando molte proteine citoplasmatiche danneggiate o non correttamente ripiegate. Queste proteine sono destinate alla degradazione dopo un legame covalente con molte copie di un piccolo polipeptide chiamato ubiquitina. Le proteine ubiquinate, in seguito al riconoscimento da parte della testa del proteasoma, perdono la loro struttura ripiegata e vengono “tritate”. Con lo stesso processo vengono frammentati gli antigeni proteici di origine citosolica. Alcuni antigeni, però, non sembrano richiedere l'ubiquitinazione o l'azione del proteasoma per essere presentati con la via MHC di classe I. Questo può essere dovuto all'esistenza di altri meccanismi meno definiti di proteolisi intracitoplasmatica.
3.Trasporto dei peptidi dal citosol al reticolo endoplasmatico (ER)
I peptidi generati nel citosol sono trasportati da uno speciale trasportatore nell'ER, dove molecole MHC di classe I neosintetizzate sono disponibili per legare i peptidi. Dal momento che i peptidi antigenici per la presentazione di classe I sono generati nel citoplasma, ma le molecole MHC di classe I sono sintetizzate nell'ER, deve esistere un meccanismo che traslochi i peptidi dal citosol all'ER. Per questo due geni dell'MHC, codificano per proteine che mediano il trasporto ATP-dipendente di molecole a basso peso molecolare attraverso le membrane cellulari. I geni di questa famiglia presenti nell'MHC codificano per le due catene di un eterodimero chiamato TAP (Transporter Associated with antigen Processing o trasportatore associato con la processazione dell'antigene). TAP trasporta in maniera ottimale peptidi che oscillano tra 6 a 30 amminoacidi, ideali per la tasca dell'MHC di classe I.
4.Assemblaggio dei complessi peptide-MHC di classe I nel reticolo endoplasmatico
I peptidi trasportati all'interno dell'ER si legano alle molecole MHC di classe I che sono legate al dimero TAP.  Infatti i dimeri neoformati di classe I restano legati al complesso TAP grazie alla tapasina. Dopo che il peptide è entrato nell'ER tramite TAP, il peptide è spesso sminuzzato dalle aminopeptidasi residenti nell'ER (ERAP) fino alla dimensione giusta per legare MHC. Il complesso peptide-molecola di classe I si stacca dalla tapasina ed è in grado di uscire dall'ER ed essere trasportato sulla superficie cellulare. I peptidi trasportati nell'ER di legano preferenzialmente molecole di classe I e non di classe II, per due ragioni. Primo, le molecole neosintetizzate di classe I sono attaccate alla parte luminale del complesso TAP, pronte per ricevere i peptidi. Secondo, nell'ER le tasche leganti i peptidi delle molecole di nuova sintetizzazione di classe II sono bloccate dalla proteina Ii.
5.Espressione dei complessi peptide-MHC di classe I sulla superficie cellulare
Le molecole MHC di classe I con i peptidi legati sono strutturalmente stabili e sono espresse sulla superficie cellulare dove possono essere riconosciuti dai linfociti T CD8+ con il recettore CD8 che svolge un ruolo essenziale, legandosi a regioni non polimorfe delle molecole di classe I. Diversi virus hanno sviluppato nel corso dell'evoluzione meccanismi che interferiscono con l'assemblaggio delle molecole di classe I e col loro caricamento dei peptidi; questo fatto sottolinea l'importanza di questa via di presentazione nell'immunità contro i virus.