Processazione degli antigeni endocitati e presentazione in associazione a molecole MHC di classe II

1. Trasporto delle proteine extracellulari nei compartimenti vescicolari delle APC
La maggior parte dei peptidi associati all'MHC di classe II deriva da antigeni proteici che sono stati catturati e internalizzati negli endosomi da APC specializzate. Infatti, la fase iniziale di presentazione di un antigene proteico extracellulare prevede il legame dell'antigene nativo a un APC e la sua internalizzazione. Dopo quest'ultima, gli antigeni proteici si ritrovano localizzati in vescicole intracellulari rivestite da una membrana, denominate endosomi. Gli endosomi sono vescicole a pH acido contenenti enzimi proteolitici. I microbi e il materiale corpuscolato viene internalizzato, anche, in vescicole chiamate fagosomi, che possono fondersi con i lisosomi, producendo vescicole chiamate fagolisosomi o lisosomi secondari.
2. Processazione delle proteine internalizzate nelle vescicole endosomiali e lisosomiali
Le proteine internalizzate vengono degradate enzimaticamente negli endosomi e nei lisosomi generando peptidi, che sono in grado di legarsi nelle tasche delle molecole MHC di classe II. La degradazione degli antigeni proteici all'interno delle vescicole è un processo attivo mediato da proteasi, come le catepsine, che agiscono in modo ottimale a pH acido. Per quanto riguarda i virus, che si replicano nel citoplasma delle cellule infettate, essi possono produrre proteine citoplasmatiche che vengono degradate in peptidi e che entrano nella via di presentazione dell'antigene in classe II. Questa via rappresenta quindi un meccanismo di attivazione dei linfociti T helper CD4+ da parte di antigeni virali.
3. Biosintesi e trasporto delle molecole MHC di classe II agli endosomi
Le molecole MHC di classe II sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico (ER) e trasportate agli endosomi in forma associata a una proteina denominata catena invariante (Ii), che occupa la tasca di legame per il peptide delle molecole di classe II neosintetizzate. Le catene α e β delle molecole MHC di classe II sono sintetizzate in maniera coordinata e si appaiono a livello dell'ER. I dimeri nascenti di classe II sono strutturalmente instabili e il loro ripiegamento e assemblaggio viene favorito da chaperonine presenti nell'ER, come la calnexina. Anche la catena non polimorfa Ii si lega  agli eterodimeri αβ di classe II dell'MHC nell'ER, promuovendo il corretto ripiegamento e assemblaggio e indirizzando il complesso, così generato, verso il compartimento vescicolare endosomiale, dove le proteine internalizzate sono state degradate proteoliticamente in peptidi. Come risultato le molecole MHC di classe II non possono legare i peptidi presenti nel reticolo endoplasmatico. Le vescicole che contengono molecole MHC di classe II escono dal complesso del Golgi e vanno negli endosomi e nei lisosomi. Durante il loro passaggio verso la superficie cellulare, le vescicole esocitiche, che contengono le molecole MHC di II classe neosintetizzate, incontrano e si fondono con vescicole endocitiche che contengono gli antigeni internalizzati e processati. Il risultato di questa sequenza di eventi è l'ingresso delle molecole MHC di classe II nelle vescicole che contengono anche i peptidi generati dalla proteolisi delle proteine endocitate.
4. Associazione dei peptidi processati con le molecole MHC di classe II
Negli endosomi ricchi di MHC di classe II (MIIC) la catena Ii, viene rimossa dalle molecole MHC di classe II per l'azione combinata di enzimi proteolitici e della molecola HLA-DM, e i peptidi antigenici possono quindi legarsi alle tasche di classe II ora disponibili. Infatti siccome la catena Ii blocca l'accesso alla tasca per il legame dei peptidi, deve essere rimossa prima che si possano formare dei complessi peptide-molecole di classe II. Gli stessi enzimi proteolitici, come la catepsina S, che generano i peptidi delle proteine endocitate agiscono anche sulla catena Ii, degradandola e lasciando solo uno spezzone di 24 amminoacidi denominato peptide invariato associato alla classe II (CLIP). La rimozione di quest'ultimo è mediata da una molecola chiamata HLA-DM, che è codificata nell'MHC, ed è dotata di una struttura simile alle molecole MHC di classe II e agisce come uno scambiatore di peptidi, facilitando la rimozione di CLIP e la sua sostituzione con i peptidi antigenici. A questo punto, dal momento le estremità della tasca delle molecole MHC di classe II sono aperte, è possibile che si leghino peptidi di grosse dimensioni, o anche intere proteine in forma nativa; per questo successivamente possono essere tagliate da enzimi proteolitici fino a raggiungere la dimensione giusta per essere riconosciuti dalle cellule T.
5. Espressione dei complessi MHC di classe II-peptide sulla superficie delle APC
Le molecole MHC di classe II sono stabilizzate con il legame con il peptide e i relativi complessi sono trasportati alla membrana delle APC, dove sono esposti per il riconoscimento da parte dei linfociti T CD4+ specifici, con il recettore CD4 che ha il ruolo essenziale di legarsi a regioni non polimorfe della molecola MHC di classe II. Il basso grado di dissociazione e la lunga emivita del complesso peptide-MHC aumenta la probabilità che una cellula T specifica per tale complesso prenda contatto con esso, si leghi e venga quindi attivata. Inoltre, un numero molto piccolo di
complessi peptide-MHC è sufficiente ad attivare un linfocita T specifico.