Tolleranza periferica dei linfociti T

La tolleranza periferica è il meccanismo attraverso cui le cellule T mature che riconoscono antigeni self in tessuti periferici divengono incapaci di rispondere a un successivo incontro con questi stessi antigeni. Questo tipo di tolleranza si instaura attraverso meccanismi di anergia, delezione o soppressione dei linfociti T. Infatti l'esposizione dei linfociti T CD4f ad un antigene in assenza di segnali costimolatori o la mancanza di attivazione dell'immunità innata possono rendere i linfociti incapaci di rispondere ad un determinato antigene. Come abbiamo detto, la piena attivazione dei linfociti T richiede sia il riconoscimento dell'antigene da parte del TCR (1 segnale) sia il riconoscimento di molecole costimolatorie, principalmente B7-1 e B7-2 (segnale 2). La prolungata attivazione del segnale 1 in assenza del segnale 2 può portare ad anergia. Questa porta ad alterazioni biochimiche o genetiche che riducono la capacità dei linfociti di rispondere ad antigeni self:
la cellula anergica mostra un blocco della trasduzione del segnale del TCR;
il riconoscimento di antigeni self può attivare ligasi che possono ubiquitinare le proteine associate al TCR e indirizzarle alla degradazione nel proteosoma o nei lisosomi;
le cellule T che riconoscono antigeni self possono reclutare recettori inibitori della famiglia del CD28, come CTLA-4 e PD-1, la cui funzione è quella di bloccare l'attivazione delle cellule T. CTLA-4 compete con CD28 per il legame alle molecole costimolatorie della famiglia B7, escludendo CD28 dal sito di riconoscimento dell'antigene. PD-1, invece, riconosce due ligandi che sono espressi sulle APC e questa interazione porta all'inattivazione delle cellule T.
Le cellule dendritiche residenti negli organi linfoidi e non linfoidi possono presentare antigeni self ai linfociti T e mantenere la tolleranza. Le cellule dendritiche tissutali sono normalmente in uno stato di riposo ed esprimono bassi livelli o nulli di molecole costimolatorie. Queste APC possono presentare continuamente antigeni self in assenza di segnali attivatori e le cellule T che riconoscono questi antigeni diventano anergiche. Altri linfociti T, invece, che riconoscono gli antigeni self in assenza di un contesto infiammatorio o che sono ripetutamente stimolati da antigeni persistenti muoiono per apoptosi. La morte cellulare può essere indotta attraverso due principali vie biochimiche:
1.Le cellule T che riconoscono antigeni self in assenza di segnali costimolatori, attivano una proteina denominata Bim, che attiva la via mitocondriale dell'apoptosi. Infatti, nella normale risposta linfocitaria, i segnali generati dal TCR o dalle molecole costimolatorie stimolano la produzione di proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. Invece i seguito al riconoscimento di un antigene self, in mancanza di costimolazione, viene attivato Bim, la cui espressione porta all'attivazione di proteine effettrici che inducono la morte cellulare attraverso la via mitocondriale.
2.La ripetuta stimolazione dei linfociti T porta alla contemporanea espressione dei recettori che trasducono segnali di morte cellulare e dei loro rispettivi ligandi che ne determinano la morte per apoptosi. Nei linfociti T CD4+, il recettore di morte più importante è Fas (CD95), il cui ligando prende il nome di ligando del Fas (FasL). La ripetuta attivazione dei linfociti T induce l'espressione in membrana di FasL che a questo punto può legare il recettore Fas espresso dalla stessa cellula o da cellule T adiacenti. Tale attivazione attiva una cascata di proteasi cisteiniche intracellulari che portano alla morte della cellula.
Per quanto riguarda, invece, i linfociti T CD8+, le nostre conoscenze sono molto limitate. E' possibile, però, che le cellule T CD8+ diventino anergiche quando riconoscono peptidi presentati da molecole MHC di classe I in assenza di segnali costimolatori. In questa situazione, le cellule T CD8+ incontrerebbe solo il segnale 1 e non il segnale 2, come succede per i linfociti CD4+.