La biosintesi degli acidi grassi

La biosintesi degli acidi grassi procede tramite condensazione di unità di C2, l'inverso dl processo di β-ossidazione. Inoltre mentre l'ossidazione degli acidi grassi avviene nei mitocondri e utilizza esteri di acil-CoA, la biosintesi degli acidi grassi ha sede nel citosol, con gli acidi grassi in allungamento esterificati come acile-proteina di trasporto (ACP). ACP, come CoA, contiene un gruppo di fosfopanteteina che forma tioesteri con i gruppi acilici.
Nella via biosintetica la reazione di condensazione è accoppiata all'idrolisi di ATP che sostiene la reazione fino al completamento. Questo processo coinvolge due passaggi:(1) la carbossilazione dipendente da ATP dell'acetil-CoA da parte della acetil-CoA carbossilasi che genera malonil-CoA, e (2) la decarbossilazione esoergonica del gruppo malonilico nella reazione di condensazione catalizzata dalla acido grasso sintasi.
L'ACETIL-CoA CARBOSSILASI
L'acetil-CoA carbossilasi catalizza la prima tappa della biosintesi degli acidi grassi. Il meccanismo di questo enzima dipendente da biotina avviene in due fasi: una attivazione del gruppo CO2 e una carbossilazione. La microscopia elettronica rileva che i protomeri rettangolari piatti dell'acetil-CoA carbossilasi si associano formando lunghi filamenti. Tale forma polimerica dell'enzima è cataliticamente attiva, mentre il protomero nono lo è.
L'ACIDO GRASSO SINTASI
La sintesi degli acidi grassi, prevalentemente acido palmitico, a partire da acetil-CoA e malonil-CoA coinvolge sei reazioni enzimatiche. Le reazioni 1 e 2 sono reazioni di avviamento in cui la sintasi è “caricata” con i precursori della reazione di condensazione: un gruppo acetilico collegato da un legame tioestere ad un residuo di Cys dell'enzima e malonil-ACP. Nella reazione 3, la reazione di condensazione, il malonil-ACP è decarbossilato con il risultante carbanione che attacca l'acetil-tioestere formando β-chetoacil-ACP. La reazione 4 e 6 rappresentano la riduzione e deidratazione che convertono questo chetone in un gruppo alchilico.
LA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI
La biosintesi dei lipidi è controllata sia mediante regolazione a breve termine (disponibilità del substrato, interazioni allosteriche e modificazioni covalenti (fosforilazione)) sia mediante regolazione a lungo termine, con l'insulina che stimola e il digiuno che inibisce la sintesi di acetil-CoA carbossilasi e di acido grasso sintasi. Inoltre, il digiuno e/o l'esercizio fisico regolare diminuendo la concentrazione di glucosio nel sangue cambiano l'equilibrio ormonale del corpo. Questa situazione ha come risultato l'aumento a lungo termine dei livelli degli enzimi dell'ossidazione degli acidi grassi accompagnato dalla diminuzione a lungo termine di quelli della biosintesi dei lipidi. In dettaglio, l'ossidazione degli acidi grassi è ampiamente regolata dalla concentrazione degli acidi grassi nel sangue che è, a sua volta, controllata dalla velocità di idrolisi dei triacilgliceroli nel tessuto adiposo da parte della triacilgliceroli lipasi ormone-sensibile. Questo enzima è chiamato così perché è suscettibile di regolazione da parte di fosforilazione e defosforilazione in risposta ai livelli di cAMP controllati da ormoni. Adrenalina e noradrenalina, come fa il glucagone, funzionano aumentando la concentrazione di cAMP del tessuto adiposo. cAMP attiva allostericamente la proteina chinasi dipendente da cAMP che, a sua volta, aumenta i livelli di fosforilazione degli enzimi suscettibili. La fosforilazione attiva la lipasi ormone-sensibile, stimolando quindi la lipolisi nel tessuto adiposo, aumentando i livelli ematici di acidi grassi ed alla fine attivando la via della β-ossidazione in altri tessuti quali il fegato e il muscolo. Nel fegato questo processo porta alla formazione dei corpi chetonici che vengono secreti nel torrente circolatorio per essere usati dai tessuti periferici come combustibile alternativo al glucosio. La proteina chinasi dipendente da cAMP inattiva anche l'acetil-CoA carbossilasi, uno degli enzimi che determinano la velocità di sintesi degli acidi grassi, così che la fosforilazione dipendente da cAMP simultaneamente stimola l'ossidazione degli acidi grassi ed inibisce la sintesi degli acidi grassi. L'insulina, invece, ha l'effetto opposto di glucagone ed adrenalina: stimola la produzione di glicogeno e triacilgliceroli. Questo ormone proteico, infatti, diminuisce i livelli di cAMP che porta alla defosforilazione e quindi all'inattivazione della lipasi ormone-sensibile riducendo quindi la quantità di acidi grassi disponibili per l'ossidazione.