Sintesi di analoghi del paclitaxel e del docetaxel a conformazione vincolata

1 1. Introduzione Il paclitaxel 1 (Taxol®) è un diterpenoide naturale altamente funzionalizzato, isolato nel 1966 dalla corteccia del tasso del Pacifico (Taxus brevifolia) e la cui struttura è stata determinata nel 1971. 1 Esso ed il docetaxel 2 (Taxotere®), 2 un suo analogo di semisintesi, costituiscono due delle più importanti molecole ad attività antimitotica utilizzabili nelle chemioterapie anticancro (fig. 1). 3 R 2 =Ph R 2 =t-BuO O OH NH H O R 1 O OH O HO H O O O R 2 O O O 1 R 1 =Ac; 2 R 1 =H; 10 1 7 4 5 68 18 15 11 9 13 14 12 17 16 2' 20 19 1' 3' 3 2 Figura 1 Attualmente il paclitaxel è approvato dalla FDA (Food & Drug Administration) per il trattamento del cancro alle ovaie in stato avanzato e del cancro metastatico al seno, mentre il docetaxel è stato approvato per il trattamento del cancro al seno in fase avanzata. Sono tuttora in corso le fasi II e III dei clinical trials a livello mondiale su altre linee tumorali, e prove in combinazione con altri agenti antitumorali. La peculiarità del paclitaxel, che lo distingue dagli antimitotici inibitori della polimerizzazione della tubulina, tipo la colchicina, sta nel suo particolare meccanismo d’azione. 4 Questa molecola, infatti, si lega alla