Ottimizzazione multiparametrica di proprietà ADME di una classe di candidati farmaci in fase di studio preclinico: messa a punto di screening in vitro e correlazione con la farmacocinetica in vivo

- 3 - 1.Introduzione Tale studio è stato condotto attraverso una caratterizzazione sia delle proprietà in vitro che di quelle in vivo. Parallelamente è stato messo a punto un saggio di Plasma Protein Binding per completare il pannello di saggi in vitro già presenti. Questo approccio multiparametrico è importante nel processo di drug discovery poiché consente di ottenere un gran numero di informazioni che nel complesso guidano la scelta dei composti più promettenti e potenzialmente destinati a essere sviluippati. 1.1 Pianificazione delle strategie di Drug discovery Quando si parla di drug discovery si intende un processo complesso che emerge dalla sinergia di tre branche che hanno subito una importante evoluzione a partire dagli anni ’90: chimica, biologia molecolare e automazione. La chimica ha introdotto metodi innovativi di produzione di nuove classi di composti organici, e tra questi l’approccio combinatoriale è sicuramente quello di maggior interesse. Il risultato è stata l’incrementata capacità di esplorazione del cosiddetto “chemistry space”, che descrive la relazione multidimensionale tra struttura molecolare e attività biologica dei composti. Inoltre sono stati introdotti nuovi strumenti cognitivi nell’ambito della chimica strutturale come gli studi in silico di docking molecolare, la mappatura dei siti di binding L’obiettivo di questo studio è stato lo studio del profilo ADME di una libreria di composti al fine di individuare uno o più candidati attivi sul dolore neuropatico cronico. Il target profile di questi candidati farmaci prevede che i composti siano somministrabili per via orale possibilmente una sola volta al giorno e che non abbiano interazioni con altri farmaci. Dovranno quindi essere assorbiti attraverso l’epitelio intestinale, distribuirsi adeguatamente al fine di attraversare la barriera ematoencefalica essendo il target biologico situato a livello del Sistema Nervoso Centrale e non dovranno infine inibire i principali citocromi dela famiglia P450.