- 4 -
via NMR (SAR-by-NMR) e gli studi di homology-modeling, che consentono un rational
design nel processo di sintesi di potenziali farmaci.
Dall’altra parte la biologia molecolare e le derivanti genomica e proteomica hanno
consentito l’identificazione di nuovi importanti target biologici e la conseguente
espressione di tali target in sistemi cellulari al fine di operare nuovi saggi in vitro.
Di supporto a queste due grandi branche è stata ed è tutt’ora l’automazione. In particolare i
progressi nell’ambito della miniaturizzazione, della velocità e nell’accuratezza di
esecuzione hanno consentito la nascita delle tecniche high-throughput (in piastre a 96
pozzetti) e ultrahigh-throughput (piastre a 1536 pozzetti).
L’impatto di questo rapporto multidisciplinare ha incrementato notevolmente la capacità di
creare composti farmacologicamente interessanti.
Ciò ha comportato l’instaurarsi di una qual certa asimmetria di sviluppo, poiché mentre da
un lato la progettazione (Drug design) e la sintesi di potenziali farmaci è abbastanza rapida,
meno diretto e immediato è il passaggio seguente volto all’identificazione degli Hit
compound da convertire in Lead compound (Lead identification) e da ottimizzare (Lead
optimization).
Praticamente tutto ciò si traduce in un esteso sforzo analitico volto a identificare quale tra
gli n composti sintetizzati attivi in vitro possiedono le caratteristiche di un buon farmaco, al
fine di incrementare la probabilità che questo abbia successo nella successiva fase clinica
sino ad arrivare poi alla sua commercializzazione.
Le caratteristiche che un composto deve possedere per essere un buon drug candidate sono
riconducibili a queste cinque principali:
ƒ Efficacia. La capacità del composto di produrre l’effetto farmacologico desiderato
(intendendo sia la quantità di composto necessaria per ottenere l’effetto, sia la
portata della risposta). Tale dato è ottenibile già in vitro attraverso studi di binding
recettoriale ma non è estrapolabile in vivo.
ƒ Biodisponibilità. La percentuale della dose somministrata che effettivamente entra
nella circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi in tutto l’organismo. Tale
parametro sottintende alla capacità del composto somministrato di penetrare nel sito
di somministrazione rendendosi così disponibile al raggiungimento del target.
- 5 -
ƒ Persistenza. La capacità del composto di risiedere presso il sito di legame col target
per un tempo sufficiente a generare un effetto farmacologico rilevante. Tale
caratteristica trova traduzione nell’Emivita del composto nel plasma.
ƒ Sicurezza. Una selettività per il recettore tale da consentire la somministrazione del
farmaco secondo un dosaggio che determini il massimo effetto farmacologico con il
minimo rischio di effetti collaterali. La sicurezza di un composto è generalmente
indicata dal suo Indice terapeutico.
ƒ Fattibilità. Include l’insieme delle proprietà chimiche e farmaceutiche (solubilità,
stabilità chimica, stato fisico, etc) che rendono il composto di facile sintesi,
formulazione e somministrazione.
Ognuna di queste caratteristiche è auspicabile che sia posseduta da un Lead compound,
potenziale farmaco di successo clinico. Ovviamente non è possibile che ciascuna di queste
sia pienamente soddisfatta ma è possibile condurre l’ottimizzazione di ciascuno di questi
parametri parallelamente, tramite l’adozione di tecniche analitiche in vivo e in vitro.
La profusione di tanti sforzi nella direzione della Lead optimization trova fondamento nella
constatazione delle principali cause di fallimento di un farmaco nel suo percorso che va dal
suo sviluppo alla sua commercializzazione (Figura 1.1)
Le ragioni di
insuccesso
principali sono
in sostanza
problemi
legati alla
tossicità,
l’insorgere di
effetti
collaterali e
l’assenza di efficacia nell’uomo e da ultima ma non per importanza, questioni legate ad un
profilo farmacocinetico non adeguato. Le ultime due in particolare sono fortemente
correlate poiché la mancanza di efficacia può essere dovuta sia a problemi di binding al
target che insorgono nello scaling animale-uomo, sia ad una bassa disponibilità del farmaco
39%
10%
5%
5%
30%
11%
ADME
Efficacia
Tossicità animale
Ef f etti collaterali nell'uomo
Ragioni commerciali
Altro
Figura 1.1 Principali cause di insuccesso nel processo di R&D dei farmaci
1
- 6 -
presso il sito d’azione a causa di problematiche legate ai processi di Assorbimento,
Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME).
La grande difficoltà nello scoprire e commercializzare nuovi farmaci sta soprattutto nel
tentativo di sondare spazi farmacologici poco esplorati o inediti, ovvero nell’individuare
farmaci che agiscano su nuovi target coinvolti in malattie già note o farmaci per la cura di
patologie non ancora curabili. Il vantaggio economico nel proporre un prodotto inedito sul
mercato è quindi accompagnato dall’handicap di poter predire solo parzialmente l’esito
dello scale-up animale-uomo (per via dell’imprevedibile mancanza di efficacia e
dell’insorgere di effetti tossici) malgrado il successo del potenziale farmaco in pre-clinica.
L’analisi di un Lead compound in fase preclinica è però imprescindibile soprattutto perché
la sua farmacocinetica e potenziale tossicità sono fenomeni troppo complessi per poter
essere altrimenti previsti (ad esempio con tecniche in silico).
Le proprietà farmacocinetiche di un farmaco risiedono nel cosiddetto ADME
(Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione), che per essere studiato in
modo esaustivo
necessita quindi
dell’analisi accurata
di tutti e quattro i
processi che lo
caratterizzano sia
presi singolarmente
sia in funzione
dell’interdipendenza
gli uni dagli altri.
Ciò nel complesso
consente di
classificare i
farmaci come assolutamente fallimentari, mediamente adatti e probabilmente buoni. I primi
vengono chiaramente eliminati mentre ad essere portati avanti sono in genere solo gli
ultimi.
L’analisi pre-clinica di per se’ ha quindi il principale scopo di ridurre al minimo la
probabilità di perdere il capitale investito nella sperimentazione clinica del farmaco, dato
che sono proprio i trials clinici ad assorbire più energie sia in termini di tempo che di
investimento.
8.1
11.6
14.2
14.9
Clinical phase
Preclinical phase
1960s 1970s 1980s 1990/1999
Y
e
a
r
s
1
3
5
7
9
11
13
15
3.2
2.5
2.4
5.1
4.4
2.1
2.8
5.5
5.9
6.0
6.7
2.2
Approval phase
Figura 1.2 Tempo medio necessario per lo sviluppo di un farmaco
[Pharmaceutical Researchers & Manufacturers of America Association]
- 7 -
Negli ultimi anni si è infatti registrato un incremento sensibile nei costi dei trials clinici
dovuto principalmente alla necessità di un maggior grado di sicurezza prima della
commercializzazione. Ciò ha portato quindi ad un incremento nel numero di test, nelle
dimensioni del campione di popolazione in analisi e in generale ad un aumento dei costi
dell’intero processo di ricerca e sviluppo, costi per questo sostenibili soprattutto dalle
grandi aziende farmaceutiche.
L’effetto si è riversato a cascata anche sulla durata dei test pre-clinici, che sono stati estesi
proprio in via preventiva per ridurre la probabilità di insuccesso del farmaco nella fase
successiva, il che avrebbe effetti profondamente negativi sui bilanci delle aziende
produttrici.
Una tale dilatazione nel processo di ricerca e sviluppo persegue sicuramente lo scopo di un
maggior controllo sul farmaco, ma non comporta necessariamente un incremento nel
numero di composti che effettivamente raggiungono il mercato e trovano poi
l’approvazione
della FDA
(Figura 1.3).
Malgrado si
sia verificato
questo
massiccio
incremento nel
numero di
composti da
testare e
malgrado lo sviluppo delle tecniche High Throughput, permane ancora un collo di bottiglia
non indifferente nella fase analitica, il che da un lato conduce alla necessità di velocizzare e
integrare i processi di screening e dall’altro apre la strada ad una fase di valutazione
preventiva posta a monte dello screening in vitro che è lo studio in silico.
Gli screening in silico non intervengono solo in fase di progettazione della sintesi (Drug
design) ma sembrano avere potenziali applicazioni nei processi di ADME screening in
qualità di filtri e modelli predittivi.
1
9
9
6
1
9
9
7
1
9
9
8
1
9
9
9
2
0
0
0
2
0
0
1
S1
53
39
30
35
27
33
0
10
20
30
40
50
60
Years
# NDAs
approved
Figura 1.3 Numero di composti approvati negli ultimi anni
2
- 8 -
I filtri sono generalmente un insieme di regole. Lo sono ad esempio la presenza di
particolari motivi strutturali con nota tossicità o condizioni come quelle proposte dalla
Regola di Lipinsky
3
(che suggerisce che un composto avrà bassa permeabilità alle
membrane se possiede più di 5 donatori di legami idrogeno, più di 10 accettori di legami
idrogeno, MW>500Da e logP>5).
Molto più elaborati sono invece i modelli, relazioni matematiche complesse che
consentono la correlazione inter-parametrica ed in ultima analisi la previsione delle risposte
nel processo di scale-up in vitro-in vivo e dall’animale all’uomo.
Tuttavia lo studio in silico si configura come una scienza ancora acerba e soprattutto
incapace di considerare in modo esaustivo il pool di variabili in gioco.
Vi sono infatti alcuni parametri e taluni processi come l’assorbimento passivo o la
solubilità di un composto a livello intestinale che possono essere modellizzati e previsti a
partire dai dati di strutturistica, ma ben diverso è il discorso per processi quali ad esempio il
metabolismo del composto, i trasporti attraverso le membrane (ad esempio trasporto attivo
via P-gP) e le barriere biologiche, nonché il livello di legame alle proteine plasmatiche e
tissutali.
È per tali ragioni che l’analisi dei parametri ADME in vitro (ADME screening) e la
correlazione con i parametri in vivo attualmente si configura come la strategia vincente da
intraprendere al fine di caratterizzare in modo completo un drug candidate.
1.2 Caratterizzazione dei processi di ADME
mediante studi in vitro
Lo screening è un processo di particolare rilevanza in fase pre-clinica e in particolare
all’interno dell’intero processo di investigazione dell’ADME di un farmaco. Il fine è quello
di estrapolare il numero maggiore di parametri possibile affinché questi guidino nella scelta
dei prodotti da portare avanti nello studio e fungano poi da supporto interpretativo ai dati
farmacocinetici ottenuti in vivo. Da questi dati deriveranno poi dei feedback volti
all’ottimizzazione della struttura in fase di sintesi per migliorare una o più proprietà
inadeguate.
- 9 -
Ciò rende necessario lo studio di tutti i processi a cui viene sottoposto il farmaco dal suo
ingresso nell’organismo sino a sua completa eliminazione. Tale approccio prende quindi le
mosse da una prima caratterizzazione delle proprietà del composto in vitro, per condurre
poi alla scelta dei candidati da portare avanti nello studio in vivo (Figura 1.4).
Per studiare le caratteristiche di un potenziale farmaco è fondamentale conoscere tutte le
sue proprietà chimico-fisiche e biochimiche. Le prime sono intrinseche del composto e
possono essere misurate tramite metodi completamente abiotici. Ciò determina una
maggiore semplicità nell’interpretazione dei risultati poiché è possibile escludere dal pool
di variabili in gioco le interazioni con le componenti biologiche.
Non possiamo tuttavia
prescindere dalle proprietà
biochimiche dei farmaci
poiché la gran maggioranza
delle proprietà ADME sono
la risultante di un network di
interazioni fitte con molte
componenti delle matrici
biologiche (membrane,
recettori, proteine, enzimi) e a
livelli superiori (studi di
farmacocinetica) a tali
interazioni si sommano gli
effetti di altri fenomeni quali
ad esempio il flusso ematico,
la velocità di filtrazione
glomerulare e l’affinità dei
tessuti per il farmaco. Ciò
rende più complessa
l’attribuzione del peso reale
di un parametro ottenuto in vitro, giustificando quindi la necessità della caratterizzazione in
vivo.
Analizziamo quindi nel dettaglio le proprietà in vitro di principale interesse.
Figura 1.4 Schema del processo di drug discovery
- 10 -
1.2.1 Solubilità in ambiente acquoso
La maggior parte dei farmaci in commercio sono disponibili per via orale, poiché questa si
rivela più pratica, più sicura e di minor impatto psicologico. Per tale ragione anche il nostro
target profile è un farmaco somministrabile per bocca.
Ma perché il farmaco mostri la sua attività deve prima di tutto essere assorbito, e la prima
fase nel processo di assorbimento è lo scioglimento del principio attivo nel liquido gastro-
intestinale. È quindi fuori discussione che una scarsa solubilità in ambiente acquoso possa
pregiudicarne l’assorbimento; è altrettanto fuori discussione che una prima misura di
questo parametro chimico-fisico è importantissima durante la fase di Lead Optimization.
1.2.2 Assorbimento intestinale
Una volta solubilizzato il farmaco questo deve necessariamente essere assorbito. Tale
fenomeno è dipendente da due parametri molto importanti che sono la pKa e il logP.
1.2.2.1 La pKa
La pKa è il valore di pH a cui un gruppo polare all’interno di una molecola si trova
ionizzato per il 50%. Almeno il 60-70% dei farmaci è soggetto a ionizzazione acido-base in
soluzioni acquose, e ciò ne influenza la loro capacità di legame ed ha profondi effetti sulle
loro proprietà chimico-fisiche (lipofilicità, solubilità, assorbimento), nonché sulle proprietà
di trasporto in vivo (assorbimento intestinale, distribuzione nonché escrezione del composto
e relativi metaboliti). In particolare, considerando che la maggior parte delle formulazioni
farmaceutiche prevede la somministrazione farmacologia per o.s. poiché più pratica, è
importante che il farmaco attraversi efficientemente la barriera dell’epitelio intestinale, il
che ha luogo solo se questo è in forma neutra.
1.2.2.2 Il LogP
Abbiamo prima affermato che la conoscenza della pKa è importante per apprendere lo stato
di ionizzazione del composto in diverse condizioni di pH e quindi nei diversi
compartimenti (stomaco e intestino).
- 11 -
Di natura complementare è il parametro lipofilicità, rappresentato matematicamente dal
logP. Composti altamente idrofili e solubili in acqua infatti si scioglieranno bene a livello
intestinale ma probabilmente avranno difficoltà ad essere assorbiti se ionizzati al pH
intestinale. Composti particolarmente lipofili avranno invece scarsa solubilità in acqua ma
grande capacità di attraversare le membrane biologiche.
Per questo è importante mettere in relazione il profilo di solubilità in acqua di un composto
con la sua lipofilicità, stimata tramite il calcolo del coefficiente di ripartizione
ottanolo/acqua P, da cui si ricava poi il LogP.
L’assorbimento si configura anche come un parametro chimico-fisico poiché ampiamente
legato a proprietà di tale natura, e ciò lo rende caratterizzabile anche attraverso sistemi
artificiali come la nota tecnica PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability).
Il metodo si basa sul passaggio selettivo di composti organici attraverso un monolayer
fosfolipidico depositato su filtri di supporto, e ben si adatta alle applicazioni high-
throughput data la possibilità di realizzazione in piastre a 96 pozzetti.
Ma l’assorbimento è senza
dubbio anche un parametro
biochimico. Sebbene legato
alle caratteristiche strutturali
dei composti, il processo di
assorbimento risente della
pesante influenza dei processi
che hanno luogo a livello
dell’epitelio intestinale.
Sono infatti diverse le dinamiche che presiedono al passaggio dal lume intestinale alla
circolazione:
ƒ Diffusione passiva
Il meccanismo principale di uptake attraverso l’epitelio intestinale è la diffusione
passiva guidata da gradiente. Questo tipo di diffusione può espletarsi a livello
Figura 1.5 Processi di assorbimento
4
- 12 -
transcellulare o paracellulare. Il primo caso è caratteristico di composti lipofili o
non ionizzati (con carica netta neutra), in grado di attraversare liberamente le
membrane. La diffusione paracellulare è un meccanismo secondario come entità e
riguarda invece composti idrofilici, di piccole dimensioni e ionizzati, incapaci di
attraversare le membrane biologiche.
ƒ Trasporto attivo
Alcune sostanze, come gli aminoacidi e il glucosio attraversano l’epitelio
intestinale grazie all’azione energia-dipendente di trasportatori dotati di specificità
non troppo elevata e sufficiente quindi al riconoscimento di alcuni composti
farmacologicamente attivi. Tale aspecificità di legame non è prevedibile se non
attraverso test in vitro poiché è variabile di composto in composto sulla base della
struttura.
ƒ Efflusso
A questi due meccanismi va poi a sommarsi il processo inverso, responsabile
della restituzione al lume intestinale di quei farmaci che hanno attraversato la
mucosa intestinale. Si tratta dell’Efflusso mediato da P-glicoproteine (P-gP),
trasportatori di membrana espressi in particolar modo a livello della porzione
apicale degli enterociti che legando in maniera selettiva alcuni composti esogeni
ne riducono drasticamente la biodisponibilità orale.
1.2.2.3 Il modello Caco-2
L’esistenza di questo complesso di processi rende i metodi di simulazione
dell’assorbimento con membrane artificiali non sufficiente alla previsione
dell’assorbimento reale del composto in vivo. Per tale ragione si affiancano metodi di
screening cellulari e tra questi quello maggiormente usato è il sistema Caco-2. La linea
Caco-2, sebbene derivante da adenocarcinoma umano del colon, possiede molte delle
caratteristiche morfologiche e funzionali degli enterociti normali. La coltura viene fatta
crescere sino a confluenza (raggiunta generalmente in 21 giorni) su una membrana porosa
posta ad interfaccia tra un compartimento superiore e uno inferiore. Per valutare il trasporto
il potenziale farmaco è addizionato al medium nel compartimento superiore (che mima la
porzione apicale a pH 6.5) e si stima l’uptake monitorandone la variazione nel tempo della
concentrazione nel lato opposto alla membrana (porzione basolaterale a pH 7.4). I dati
vengono poi espressi come Permeabilità apparente detta Papp
4
.
- 13 -
Il saggio viene condotto valutando sia il passaggio A-B del composto per stimare il
potenziale di assorbimento, sia nella direzione opposta B-A per sondare invece il peso della
secrezione via P-gp nel processo.
La valutazione della permeabilità avviene tramite una categorizzazione della Papp
AB
all’interno di questi intervalli:
Papp < 10nm/s
(scarsa permeabilità), 10 nm/s < Papp < 50 nm/s
(media permeabilità), Papp
>50 nm/s
(alta permeabilità)
Il sistema Caco-2 mostra però delle lacune. Composti a bassa e media permeabilità in vitro
spesso godono di alto assorbimento in vivo. Questo è particolarmente vero per composti
idrofobici e a basso peso molecolare che sono soggetti a meccanismi di assorbimento
alternativi (trasporto attivo, attraversamento paracellulare) scarsamente riprodotti dai
modelli Caco-2.
Ciò fa delle Caco-2 un sistema di modellizzazione dell’assorbimento intestinale non
esaustivo ma comunque sufficientemente indicativo.
1.2.3 Penetrazione della Barriera ematoencefalica
I farmaci possono raggiungere la cellule del sistema nevoso centrale attraverso due vie,
ovvero dal circolo ematico e dal liquido cefalo-rachidiano (CSF). Nel nostro caso è di
interesse la prima, che obbliga il composto ad attraversare la cosiddetta Barriera
Ematoencefalica. La Barriera Emato-encefalica è un’importante interfaccia tra il sangue ed
il cervello e rappresenta un filtro altamente selettivo per l’ingresso di molecole nel sistema
nervoso centrale, regolando inoltre l’omeostasi cerebrale. Come per l’assorbimento dei
farmaci attraverso il lume intestinale, l’attraversamento di tale barriera è dipendente sia da
un trasporto passivo che attivo. Hanno quindi rilevanza rispettivamente le caratteristiche
fisico/chimiche del farmaco e l’affinità per i trasportatori attivi. Ma la barriera
ematoencefalica non è una membrana comune. I capillari encefalici hanno permeabilità
molto bassa ed una scarsa attività endo, eso e transcitotica. Sono circondati inoltre da
cellule gliali (periciti e astrociti) che incrementano ulteriormente questa funzione di filtro
5
.
A questo si aggiunge poi la presenza di trasportatori tipo P-gp altamente espressi sul lato
luminale dell’endotelio cerebrale. Per tale ragione, sebbene vi sia una buona correlazione
tra il coefficiente di ripartizione e permeabilità del farmaco (sia via PAMPA che via Caco-
2), l’analisi di queste caratteristiche chimico-fisiche non è sufficientementemente
predittiva. Proprio per questa ragione come metodo predittivo per determinare la
- 14 -
permeabilità a livello cerebrale la linea cellulare Caco-2 è sostituita dalla linea cellulare
MDCK-II- MDR. Tali cellule di rene di cane presentano di per sé giunzioni più strette dei
monostrati cellulari costituiti da cellule Caco-2 e sono caratterizzate da alti livelli di
espressione del gene MDR1 (Multi Drug Resistence) che esprime la glicoproteina P a
livelli più alti in maniera da mimare meglio la funzionalità della barriera ematoencefalica.
La capacità di un composto di penetrare la Barriera ematoencefalica (BBB) è
un’informazione importante in fase di ADME screening quando, come nel nostro caso, il
target farmacologico è situato nel CNS.
Anche in questo caso la stima dell’assorbimento è effettuata con il parametro Papp.
Papp
AB
>150: Alto; Papp
AB
50-150: Medio; Papp
AB
<50: Basso
La stima dell’efflusso via P-gP è invece insita nel Ratio
AB
BA
BA/AB < 2 (Basso), 2<BA/AB<5: (Medio), BA/AB>5 (Forte)
1.2.4 Caratterizzazione del profilo metabolico
1.2.3.1 La Stabilità metabolica
Continuando il percorso di un farmaco somministrato per via orale, in seguito
all’assorbimento esso viene indirizzato verso il fegato attraverso la vena porta per essere
infine immesso nella circolazione sistemica. Durante questo passaggio epatico il composto
è suscettibile a processi di biotrasformazione, ovvero reazioni enzimatiche volte ad alterare
il farmaco rendendolo più facilmente eliminabile per via renale.
Tali reazioni vengono comunemente suddivise in due classi: Reazioni di Fase I e di Fase II.
Le prime riguardano principalmente processi di Ossidazione, Riduzione e Idrolisi dei
substrati, e sono volte a rendere i composti più idrofili.
Le Reazioni di fase II sono invece preposte alla coniugazione dei gruppi polari già presenti
o ivi introdotti in Fase I ad agenti di coniugazione (Acido Glucuronico, Glutatione, Gruppi
metile, Gruppi solfato, Aceto gruppi, etc.) che rendono in genere i farmaci inattivi e nel
complesso più idrofili del composto di partenza facilitandone l’escrezione via bile o urine.
La reazione di coniugazione più comune è la Glucuronazione.
- 15 -
Essendo il fegato il principale organo deputato al metabolismo l’attenzione si è focalizzata
allo sviluppo di metodi di caratterizzazione in vitro della stabilità metabolica degli
xenobiotici. Il parametro estrapolabile è la Clearance epatica intrinseca, definita come il
volume che viene ripulito dal farmaco nell’unità di tempo (indipendentemente dai fattori
flusso sanguigno e legame alle proteine plasmatiche che interessano il processo in vivo).
Tale parametro viene calcolato dal profilo di scomparsa del composto parent nel tempo. Da
tale andamento si ricava il t
1/2
e la costante di eliminazione k, da cui si ricaverà poi la
Clearance intrinseca.
La stima di questo parametro può essere effettuata in vitro tramite principalmente due
sistemi biologici.
Il primo modello sfrutta la Frazione subcellulare microsomiale rappresentata dalla porzione
endoplasmatica liscia in cui risiedono i principali enzimi responsabili delle reazioni di
ossidazione di Fase I. Tra questi la classe più rappresentativa è la famiglia dei Citocromi
P450, di cui quelli con maggiore peso nei processi metabolici sono i citocromi CYP2D6,
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19.
Il secondo modello fa uso invece di colture di epatociti, che si configurano come un
modello metabolico più completo e integrato poiché in esso è presente tutto il pool di
enzimi preposti al metabolismo. L’intervento e degli enzimi microsomiali e di quelli
citosolici nonché la presenza di tutti i cofattori necessari al compimento delle reazioni di
biotrasformazione fa di questo screening in vitro un ottimo modello in grado di mimare la
stabilità metabolica in vivo.
Lo studio dei metaboliti derivanti da un composto parent può essere di grande utilità. Molto
spesso in fase di ricerca di potenziali Lead compound si ha la sintesi di composti che non
sono dotati di proprietà farmacocinetiche adatte. Questo rende necessario un cambiamento
della strategia sintetica verso composti che siano ad esempio meno soggetti a fenomeni di
alterazione metabolica in particolari siti all’interno della molecola, volti ad incrementarne
la solubilità e l’escrezione.
Altre volte è invece importante capire se le proprietà farmacologiche siano attribuibili al
composto tal quale o a suoi derivati. Appare quindi chiara l’importanza dello studio dei
metaboliti di un farmaco.
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