Nuovi farmaci antitumorali con attività su EGFR

Ogni anno si ammalano di tumore in Italia circa 250.000 persone e 150.000 ne muoiono. Proprio per migliorare la possibilità di guarigione, la ricerca a livello internazionale é fortemente impegnata nel perseguire diverse linee, tra le quali chemio-prevenzione (con l'uso di sostanze ormonali e vitaminiche in grado di bloccare i processi di cancerogenesi in soggetti riconosciuti a rischio di sviluppare tumori o in pazienti già sottoposti a trattamenti curativi per neoplasia e a rischio di sviluppare una recidiva della stessa), blocco dell'angiogenesi tumorale, terapie immunologiche innovative terapia genica, farmaci chemioterapici derivati da agenti citotossici attualmente in uso ed infine farmaci chemioterapici che agiscono su nuovi bersagli cellulari (per esempio con la somministrazione di anticorpi monoclonali e inibitori tirosin-chinasici) (Dati AIRC 2003).
Attualmente, la cura di neoplasie maligne è ancora basata, nella maggior parte dei casi, sull’impiego di farmaci citotossici, la cui azione mira direttamente a danneggiare il DNA o ad inibire la duplicazione cellulare, provocando la morte in maniera aspecifica sia delle cellule tumorali, sia delle cellule normali in fase di replicazione. La mancanza di specificità d’azione dei chemioterapici è alla base dell’elevata tossicità che fa seguito alla loro somministrazione. Inoltre questo bagaglio di effetti indesiderati non è sempre controbilanciato da una soddisfacente remissione della patologia neoplastica, soprattutto nei tumori solidi in fase avanzata. Un altro limite alla chemioterapia tradizionale è il rischio che le cellule diventino resistenti alla cura sviluppando la “multi drug resistance (MDR)” (Endicott J., 1990).
Le nuove conoscenze sui meccanismi coinvolti nel processo di trasformazione e progressione tumorale ed il riconoscimento delle proteine coinvolte nella regolazione di questi processi, ha aperto una nuova era nella formulazione e nella valutazione clinica di nuovi farmaci: la Target Therapy o terapia mirata a bersaglio.
Le proteine che regolano la proliferazione, la differenziazione, l’apoptosi e l’invasività cellulare alla base della trasformazione neoplastica, sono il bersaglio di questo nuovo approccio terapeutico.
Come le cellule normali, la maggior parte delle cellule neoplastiche utilizzano multiple vie di segnale intracellulare al fine di assicurare il mantenimento e l’attività di funzioni critiche per la loro sopravvivenza. Le proteine che quindi preservano la funzione, la sopravvivenza, la proliferazione ed i recettori espressi sulla superficie cellulare possono costituire il bersaglio di una nuova forma di terapia mirata. Le nuove linee di ricerca farmacologica si sono quindi rivolte alla identificazione di agenti (Target Therapy) in grado di interferire in maniera selettiva contro bersagli molecolari specifici al fine di aumentare la selettività del bersaglio e di ridurne gli effetti collaterali sistemici.
La complessità delle alterazioni molecolari inerenti i tumori solidi ha, in alcuni casi, deluso le aspettative, ma ha sicuramente offerto una nuova via di attacco e sviluppo farmacologico da associare alla chemioterapia o da utilizzare come trattamento alternativo ai farmaci citotossici.
Alcuni di questi nuovi farmaci sono oggi comunemente usati nel trattamento di diverse neoplasie, come il trastuzumab nel trattamento del carcinoma mammario, il bevacizumab ed il cetuximab nel tumore del colon-retto e il gefinitib nel tumore del polmone.
Scopo di questa tesi è la comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle trasformazioni neoplastiche per l’individuazione di marker specifici di oncogenesi (capitolo 1). In particolare in questa tesi è stato preso in considerazione il signalling di EGF e EGFR, considerando la correlazione tra questo fattore di crescita e la malignità tumorale (capitolo 2). Infine sono descritti i farmaci sviluppati per agire sul sistema EGF/EGFR, lo stato dell’arte del loro uso clinico con le indicazioni terapeutiche ed effetti collaterali rilevanti (capitolo 3).
I farmaci citati in questa tesi sono solo alcuni dei multipli agenti continuamente in studio nel trattamento dei tumori e la ricerca biologica e farmacologica è in continuo sviluppo al fine di identificare agenti con la maggiore efficacia e la minore tossicità. Gli studi futuri potranno portare allo sviluppo di un database contenente profili proteomici con i quali il profilo del paziente può essere confrontato e dal quale si potrà selezionarne una terapia individualizzata, la più sensibile e specifica possibile.