Nuovi farmaci antitumorali con attività su EGFR

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La  guerra contro il cancro, però, è ancora lontana dall'essere vinta 
definitivamente, anche se alcune importanti vittorie sono state messe a 
segno in qualche battaglia. Proprio per migliorare la possibilità di 
guarigione, la ricerca a livello internazionale é fortemente impegnata 
nel perseguire diverse linee, tra le quali chemio-prevenzione (con l'uso 
di sostanze ormonali e vitaminiche in grado di bloccare i processi di 
cancerogenesi in soggetti riconosciuti a rischio di sviluppare tumori o in 
pazienti già sottoposti a trattamenti curativi per neoplasia e a rischio di 
sviluppare una recidiva della stessa), blocco dell'angiogenesi tumorale, 
terapie immunologiche innovative terapia genica, farmaci 
chemioterapici derivati da agenti citotossici attualmente in uso ed infine 
farmaci chemioterapici che agiscono su nuovi bersagli cellulari (per 
esempio con la somministrazione di anticorpi monoclonali e inibitori 
tirosin-chinasici) (Dati AIRC 2003). 
Attualmente, la cura di neoplasie maligne è ancora basata, nella 
maggior parte dei casi, sull’impiego di farmaci citotossici, la cui azione 
mira direttamente a danneggiare il DNA o ad inibire la duplicazione 
cellulare, provocando la morte in maniera aspecifica sia delle cellule 
tumorali, sia delle cellule normali in fase di replicazione. La mancanza 
di specificità d’azione dei chemioterapici è alla base dell’elevata 
tossicità che fa seguito alla loro somministrazione. Inoltre questo 
bagaglio di effetti indesiderati non è sempre controbilanciato da una 
soddisfacente remissione della patologia neoplastica, soprattutto nei 
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tumori solidi in fase avanzata. Un altro limite alla chemioterapia 
tradizionale  è il rischio che le cellule diventino resistenti alla cura 
sviluppando la “multi drug resistance (MDR)” (Endicott J., 1990).  
Le nuove conoscenze sui meccanismi coinvolti nel processo di 
trasformazione e progressione tumorale  ed il riconoscimento delle 
proteine coinvolte nella regolazione di questi processi, ha aperto una 
nuova era nella formulazione e nella valutazione clinica di nuovi 
farmaci: la Target Therapy o terapia mirata a bersaglio. 
Le proteine che regolano la proliferazione, la differenziazione, 
l’apoptosi e l’invasività cellulare alla base della trasformazione 
neoplastica, sono il bersaglio di questo nuovo approccio terapeutico. 
Come le cellule normali, la maggior parte delle cellule neoplastiche 
utilizzano multiple vie di segnale intracellulare al fine di assicurare il 
mantenimento e l’attività di funzioni critiche per la loro sopravvivenza. 
Le proteine che quindi preservano la funzione, la sopravvivenza, la 
proliferazione ed i recettori espressi sulla superficie cellulare possono 
costituire il bersaglio di una nuova forma di terapia mirata. Le nuove 
linee di ricerca farmacologica si sono quindi rivolte alla identificazione 
di agenti (Target Therapy) in grado di interferire in maniera selettiva 
contro bersagli molecolari specifici al fine di aumentare la selettività del 
bersaglio e di ridurne gli effetti collaterali sistemici. 
La complessità delle alterazioni molecolari inerenti i tumori solidi ha, in 
alcuni casi, deluso le aspettative, ma ha sicuramente offerto una nuova 
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via di attacco e sviluppo farmacologico da associare alla chemioterapia 
o da utilizzare come trattamento alternativo ai farmaci citotossici. 
Alcuni di questi nuovi farmaci sono oggi comunemente usati nel 
trattamento di diverse neoplasie, come il trastuzumab nel trattamento 
del carcinoma mammario, il bevacizumab ed il cetuximab nel tumore 
del colon-retto e il gefinitib nel tumore del polmone. 
Scopo di questa tesi è la comprensione dei meccanismi molecolari alla 
base delle trasformazioni neoplastiche per l’individuazione di marker 
specifici di oncogenesi (capitolo 1). In particolare in questa tesi è stato 
preso in considerazione il signalling di EGF e EGFR, considerando la 
correlazione tra questo fattore di crescita  e la malignità tumorale 
(capitolo 2). Infine sono descritti i farmaci sviluppati per agire sul 
sistema EGF/EGFR, lo stato dell’arte del loro uso clinico con le 
indicazioni terapeutiche ed effetti collaterali rilevanti (capitolo 3). 
I farmaci citati in questa tesi sono solo alcuni dei multipli agenti 
continuamente in studio nel trattamento dei tumori e la ricerca 
biologica e farmacologica è in continuo sviluppo al fine di identificare 
agenti con la maggiore efficacia e la minore tossicità. Gli studi futuri 
potranno portare allo sviluppo di un database contenente profili 
proteomici  con i quali il profilo del paziente può essere confrontato e 
dal quale si potrà selezionarne una terapia individualizzata, la più 
sensibile e specifica possibile. 
 
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Capitolo 1 
La patologia neoplastica 
 
 
1.1  La trasformazione neoplastica 
I tumori o neoplasie, rappresentano un’intera classe di patologie 
caratterizzate da una incontrollata proliferazione di alcune cellule 
dell’organismo, le quali smettono di rispondere ai meccanismi 
fisiologici di controllo cellulare a seguito di danni al loro patrimonio 
genetico. Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche  
avente quasi sempre un’origine monoclonale, cioè costituita dalla 
progenie di una sola cellula somatica che ha subito una serie di 
modificazioni genetiche portando alla trasformazione neoplastica. 
Questo tipo di trasformazione può interessare qualsiasi citotipo presente 
nell’organismo, ciò significa che le neoplasie costituiscono entità 
nosografiche diverse per localizzazione topografica, per aspetto 
morfologico e per comportamento biologico in base al citotipo da cui 
hanno preso origine.  
Il minimo comune denominatore di tutte le cellule tumorali è 
l’acquisizione della capacità alla proliferazione autonoma. Questa 
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proliferazione si diversifica dall’accrescimento cellulare fisiologico e 
patologico non neoplastico (iperplasia e ipertrofia), in quanto in queste 
situazioni, quando lo stimolo che ha indotto la condizione viene a 
cessare, si ha una reversione della patologia. L’accrescimento 
neoplastico è, infatti, nella quasi totalità dei casi irreversibile, oltre che 
indefinito nel tempo e nello spazio. La continua proliferazione cellulare 
fa si che le cellule, in vitro, diventino immortali. Inoltre la distrettualità 
originaria del tumore, soprattutto per i tumori maligni, è limitata, in 
quanto la neoplasia ha origine in un sito ben determinato, ma 
velocemente può estendersi e diffondere a distanza attraverso i processi 
di invasività locale e di metastatizzazione.  
Alla base della patogenesi del tumore c’è la mutazione di determinati 
geni quali, proto-oncogeni, geni oncosoppressori che controllano 
l’apoptosi, geni coinvolti nella riparazione del DNA, etc. 
Il cancro può colpire persone di ogni età, ma le persone anziane 
manifestano patologie neoplastiche con maggiore frequenza, perché i 
danni genetici tendono ad accumularsi con il tempo. Le mutazioni che 
una data cellula deve accumulare per dare origine ad un cancro sono, in 
genere, comuni a tutti i tipi di patologia neoplastica.  
Caratteristiche comuni a cariotipi di cellule cancerose sono:  
• Acquisizione dell’autonomia moltiplicativa per sopravvenuta 
incapacità a sottostare ai meccanismi regolatori della 
proliferazione cellulare, 
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• Assenza di inibizione dipendente dalla densità (le cellule normali 
si moltiplicano fino a una densità cellulare definita, raggiunta la 
quale diventano quiescenti) o da contatto, 
• Ridotta capacità di adesione con altre cellule o componenti 
tissutali, 
• Assenza di matrice extracellulare (spesso digerita da proteasi) che 
favorisce l’invasione di tessuti normali adiacenti, 
• Induzione di angiogenesi, 
• Acquisizione della capacità di replicazione illimitata per effetto 
dell’espressione della telomerasi1, 
• Riduzione o perdita della possibilità di andare incontro ad 
apoptosi. 
Ciascuna di queste funzioni presenta alla base meccanismi molecolari 
alterati. 
 
 
 
 
 
 
                                                           
1
 Telomerasi: enzima che permette la ricostruzione dei telomeri (parti finali di un 
cromosoma) mancanti, in modo da mantenere integri i cromosomi. E’ una trascrittasi inversa 
(DNA polimerasi RNA-dipendente) in quanto utilizza frammenti di RNA come stampo per 
l’elongazione dei telomeri.  
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1.2  Tumori benigni e tumori maligni 
I tumori possono essere benigni o maligni (cancro). In Tabella 1.1 
sono descritte sommariamente le loro caratteristiche e proprietà. 
Caratteristiche Tumori Benigni Tumori Maligni 
Struttura Il tessuto neoplastico:  
• Presenta cellule simili 
a quelle del tessuto di 
origine 
• Conserva in gran 
parte le 
caratteristiche 
morfologiche e 
funzionali del tessuto 
di origine 
• È localizzato e 
facilmente 
individuabile 
Il tessuto neoplastico: 
• Presenta cellule molto 
diverse da quelle del 
tessuto di origine 
• Perde ogni caratteristica 
morfologica e 
funzionale del tessuto 
di origine 
• È distribuito e difficile 
da individuare 
Crescita Espansiva: il tumore cresce 
lentamente, è ben delimitato 
e spesso contenuto 
all’interno di una capsula di 
fibre e collagene; si espande 
comprimendo i tessuti 
circostanti ma non si infiltra 
in essi. 
Infiltrativa/Espansiva: il 
tumore non ha confini netti, e 
oltre a crescere di volume si 
infiltra nei tessuti circostanti, 
invadendoli 
Velocità di crescita Lenta Veloce 
Recidiva dopo 
intervento 
chirurgico 
Rara Frequente 
Metastasi No Frequenti 
Danni 
all’organismo 
Il tumore provoca:  
• Ingombro e 
comprime i tessuti 
circostanti 
• La funzionalità 
dell’organo colpito 
viene incrementata 
nella maggior parte 
dei casi 
Il tumore provoca:  
• Ingombro 
• Diffusione di metastasi 
attraverso sangue o 
linfa 
• Infiltrazione di organi e 
tessuti vicini e loro 
progressiva distruzione 
• La funzionalità 
dell’organo viene a 
mancare  
• Cachessia neoplastica 
Prognosi Normalmente fausta Normalmente infausta 
Tabella 1.1: Schematizzazione delle caratteristiche e delle proprietà dei tumori 
benigni e maligni (cancro).