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La guerra contro il cancro, però, è ancora lontana dall'essere vinta
definitivamente, anche se alcune importanti vittorie sono state messe a
segno in qualche battaglia. Proprio per migliorare la possibilità di
guarigione, la ricerca a livello internazionale é fortemente impegnata
nel perseguire diverse linee, tra le quali chemio-prevenzione (con l'uso
di sostanze ormonali e vitaminiche in grado di bloccare i processi di
cancerogenesi in soggetti riconosciuti a rischio di sviluppare tumori o in
pazienti già sottoposti a trattamenti curativi per neoplasia e a rischio di
sviluppare una recidiva della stessa), blocco dell'angiogenesi tumorale,
terapie immunologiche innovative terapia genica, farmaci
chemioterapici derivati da agenti citotossici attualmente in uso ed infine
farmaci chemioterapici che agiscono su nuovi bersagli cellulari (per
esempio con la somministrazione di anticorpi monoclonali e inibitori
tirosin-chinasici) (Dati AIRC 2003).
Attualmente, la cura di neoplasie maligne è ancora basata, nella
maggior parte dei casi, sull’impiego di farmaci citotossici, la cui azione
mira direttamente a danneggiare il DNA o ad inibire la duplicazione
cellulare, provocando la morte in maniera aspecifica sia delle cellule
tumorali, sia delle cellule normali in fase di replicazione. La mancanza
di specificità d’azione dei chemioterapici è alla base dell’elevata
tossicità che fa seguito alla loro somministrazione. Inoltre questo
bagaglio di effetti indesiderati non è sempre controbilanciato da una
soddisfacente remissione della patologia neoplastica, soprattutto nei
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tumori solidi in fase avanzata. Un altro limite alla chemioterapia
tradizionale è il rischio che le cellule diventino resistenti alla cura
sviluppando la “multi drug resistance (MDR)” (Endicott J., 1990).
Le nuove conoscenze sui meccanismi coinvolti nel processo di
trasformazione e progressione tumorale ed il riconoscimento delle
proteine coinvolte nella regolazione di questi processi, ha aperto una
nuova era nella formulazione e nella valutazione clinica di nuovi
farmaci: la Target Therapy o terapia mirata a bersaglio.
Le proteine che regolano la proliferazione, la differenziazione,
l’apoptosi e l’invasività cellulare alla base della trasformazione
neoplastica, sono il bersaglio di questo nuovo approccio terapeutico.
Come le cellule normali, la maggior parte delle cellule neoplastiche
utilizzano multiple vie di segnale intracellulare al fine di assicurare il
mantenimento e l’attività di funzioni critiche per la loro sopravvivenza.
Le proteine che quindi preservano la funzione, la sopravvivenza, la
proliferazione ed i recettori espressi sulla superficie cellulare possono
costituire il bersaglio di una nuova forma di terapia mirata. Le nuove
linee di ricerca farmacologica si sono quindi rivolte alla identificazione
di agenti (Target Therapy) in grado di interferire in maniera selettiva
contro bersagli molecolari specifici al fine di aumentare la selettività del
bersaglio e di ridurne gli effetti collaterali sistemici.
La complessità delle alterazioni molecolari inerenti i tumori solidi ha, in
alcuni casi, deluso le aspettative, ma ha sicuramente offerto una nuova
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via di attacco e sviluppo farmacologico da associare alla chemioterapia
o da utilizzare come trattamento alternativo ai farmaci citotossici.
Alcuni di questi nuovi farmaci sono oggi comunemente usati nel
trattamento di diverse neoplasie, come il trastuzumab nel trattamento
del carcinoma mammario, il bevacizumab ed il cetuximab nel tumore
del colon-retto e il gefinitib nel tumore del polmone.
Scopo di questa tesi è la comprensione dei meccanismi molecolari alla
base delle trasformazioni neoplastiche per l’individuazione di marker
specifici di oncogenesi (capitolo 1). In particolare in questa tesi è stato
preso in considerazione il signalling di EGF e EGFR, considerando la
correlazione tra questo fattore di crescita e la malignità tumorale
(capitolo 2). Infine sono descritti i farmaci sviluppati per agire sul
sistema EGF/EGFR, lo stato dell’arte del loro uso clinico con le
indicazioni terapeutiche ed effetti collaterali rilevanti (capitolo 3).
I farmaci citati in questa tesi sono solo alcuni dei multipli agenti
continuamente in studio nel trattamento dei tumori e la ricerca
biologica e farmacologica è in continuo sviluppo al fine di identificare
agenti con la maggiore efficacia e la minore tossicità. Gli studi futuri
potranno portare allo sviluppo di un database contenente profili
proteomici con i quali il profilo del paziente può essere confrontato e
dal quale si potrà selezionarne una terapia individualizzata, la più
sensibile e specifica possibile.
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Capitolo 1
La patologia neoplastica
1.1 La trasformazione neoplastica
I tumori o neoplasie, rappresentano un’intera classe di patologie
caratterizzate da una incontrollata proliferazione di alcune cellule
dell’organismo, le quali smettono di rispondere ai meccanismi
fisiologici di controllo cellulare a seguito di danni al loro patrimonio
genetico. Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche
avente quasi sempre un’origine monoclonale, cioè costituita dalla
progenie di una sola cellula somatica che ha subito una serie di
modificazioni genetiche portando alla trasformazione neoplastica.
Questo tipo di trasformazione può interessare qualsiasi citotipo presente
nell’organismo, ciò significa che le neoplasie costituiscono entità
nosografiche diverse per localizzazione topografica, per aspetto
morfologico e per comportamento biologico in base al citotipo da cui
hanno preso origine.
Il minimo comune denominatore di tutte le cellule tumorali è
l’acquisizione della capacità alla proliferazione autonoma. Questa
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proliferazione si diversifica dall’accrescimento cellulare fisiologico e
patologico non neoplastico (iperplasia e ipertrofia), in quanto in queste
situazioni, quando lo stimolo che ha indotto la condizione viene a
cessare, si ha una reversione della patologia. L’accrescimento
neoplastico è, infatti, nella quasi totalità dei casi irreversibile, oltre che
indefinito nel tempo e nello spazio. La continua proliferazione cellulare
fa si che le cellule, in vitro, diventino immortali. Inoltre la distrettualità
originaria del tumore, soprattutto per i tumori maligni, è limitata, in
quanto la neoplasia ha origine in un sito ben determinato, ma
velocemente può estendersi e diffondere a distanza attraverso i processi
di invasività locale e di metastatizzazione.
Alla base della patogenesi del tumore c’è la mutazione di determinati
geni quali, proto-oncogeni, geni oncosoppressori che controllano
l’apoptosi, geni coinvolti nella riparazione del DNA, etc.
Il cancro può colpire persone di ogni età, ma le persone anziane
manifestano patologie neoplastiche con maggiore frequenza, perché i
danni genetici tendono ad accumularsi con il tempo. Le mutazioni che
una data cellula deve accumulare per dare origine ad un cancro sono, in
genere, comuni a tutti i tipi di patologia neoplastica.
Caratteristiche comuni a cariotipi di cellule cancerose sono:
• Acquisizione dell’autonomia moltiplicativa per sopravvenuta
incapacità a sottostare ai meccanismi regolatori della
proliferazione cellulare,
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• Assenza di inibizione dipendente dalla densità (le cellule normali
si moltiplicano fino a una densità cellulare definita, raggiunta la
quale diventano quiescenti) o da contatto,
• Ridotta capacità di adesione con altre cellule o componenti
tissutali,
• Assenza di matrice extracellulare (spesso digerita da proteasi) che
favorisce l’invasione di tessuti normali adiacenti,
• Induzione di angiogenesi,
• Acquisizione della capacità di replicazione illimitata per effetto
dell’espressione della telomerasi1,
• Riduzione o perdita della possibilità di andare incontro ad
apoptosi.
Ciascuna di queste funzioni presenta alla base meccanismi molecolari
alterati.
1
Telomerasi: enzima che permette la ricostruzione dei telomeri (parti finali di un
cromosoma) mancanti, in modo da mantenere integri i cromosomi. E’ una trascrittasi inversa
(DNA polimerasi RNA-dipendente) in quanto utilizza frammenti di RNA come stampo per
l’elongazione dei telomeri.
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1.2 Tumori benigni e tumori maligni
I tumori possono essere benigni o maligni (cancro). In Tabella 1.1
sono descritte sommariamente le loro caratteristiche e proprietà.
Caratteristiche Tumori Benigni Tumori Maligni
Struttura Il tessuto neoplastico:
• Presenta cellule simili
a quelle del tessuto di
origine
• Conserva in gran
parte le
caratteristiche
morfologiche e
funzionali del tessuto
di origine
• È localizzato e
facilmente
individuabile
Il tessuto neoplastico:
• Presenta cellule molto
diverse da quelle del
tessuto di origine
• Perde ogni caratteristica
morfologica e
funzionale del tessuto
di origine
• È distribuito e difficile
da individuare
Crescita Espansiva: il tumore cresce
lentamente, è ben delimitato
e spesso contenuto
all’interno di una capsula di
fibre e collagene; si espande
comprimendo i tessuti
circostanti ma non si infiltra
in essi.
Infiltrativa/Espansiva: il
tumore non ha confini netti, e
oltre a crescere di volume si
infiltra nei tessuti circostanti,
invadendoli
Velocità di crescita Lenta Veloce
Recidiva dopo
intervento
chirurgico
Rara Frequente
Metastasi No Frequenti
Danni
all’organismo
Il tumore provoca:
• Ingombro e
comprime i tessuti
circostanti
• La funzionalità
dell’organo colpito
viene incrementata
nella maggior parte
dei casi
Il tumore provoca:
• Ingombro
• Diffusione di metastasi
attraverso sangue o
linfa
• Infiltrazione di organi e
tessuti vicini e loro
progressiva distruzione
• La funzionalità
dell’organo viene a
mancare
• Cachessia neoplastica
Prognosi Normalmente fausta Normalmente infausta
Tabella 1.1: Schematizzazione delle caratteristiche e delle proprietà dei tumori
benigni e maligni (cancro).