Progettazione Di Nuovi Inibitori Multichinasici a Struttura Piridotiopiranopirimidinica

I fattori di crescita dell’epitelio vascolare sono strutture secrete in forma di proteine omodimeriche legate in modo covalente; la loro biodisponibilità viene di solito modulata attraverso la proteolisi plasminica a livello dei domini carbossi-terminali, rilasciando così isoforme a più alta diffusibilità e quindi biologicamente attive. La maggior parte delle informazioni sulla localizzazione e sull' espressione dei VEGF derivano da studi sull'isoforma VEGF-A; già durante l'embriogenesi esso può essere rilevato a livello dell'endoderma intestinale e nell'ectoderma amniotico. In fasi più avanzate dello sviluppo, il VEGF-A è espresso nel mesenchima e nel neuroectoderma cerebrale.

L'espressione VEGF-A diminuisce poi nella maggior parte dei tessuti nelle settimane dopo la nascita ed è relativamente bassa nella maggior parte degli organi adulti, tranne che in alcuni letti vascolari, compresi quelli del plesso coroideo cerebrale, degli alveoli polmonari, dei glomeruli renali e del cuore. Questo fattore di crescita è coinvolto durante alcuni importanti processi fisiologici come la modulazione del sistema endocrino nelle donne in gravidanza, la guarigione delle ferite e tuttavia, anche nelle patologie associate alla neovascolarizzazione neoplastica.

La tensione dell'ossigeno ha un ruolo di estrema importanza nel regolare l'espressione di una grande varietà di geni; infatti l'induzione dell’RNA messaggero dei VEGF è indotta dall'esposizione ad una bassa tensione di ossigeno, che può verificarsi in diverse circostanze fisiopatologiche, in cui il fattore ipossia-inducibile (HIF)-1 è il mediatore principale nelle risposte ipossiche. Studi recenti hanno scoperto il ruolo cruciale della sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL), una malattia a carattere ereditario molto rara, caratterizzata dall’associazioni di diverse forme di neoplasia, fra cui angiomi, feocromocitomi e tumori del rene.

La causa di questa patologia è una mutazione di un gene localizzato sul braccio corto del terzo cromosoma, mappato in 3p25-26, il quale codifica per la proteina VHL. Quest'ultima normalmente lavora in tandem con le elonghine B e C per legarsi ai fattori di trascrizione HIF (Hypoxia Induced Factor) idrossilati dalla presenza di ossigeno, ne provoca l'ubiquitinazione e la distruzione tramite il proteasoma.

Il complesso coi geni HIF è responsabile delle risposte cellulari all'ipossia, fra cui lo sviluppo di neoangiogenesi e l'induzione della proliferazione cellulare; quindi VHL si comporta come un oncosoppressore ed è un modulatore negativo anche dei fattori di crescita dell’epitelio vascolare, per cui sono facilmente deducibili le conseguenze cliniche della sua mancanza. Inoltre, il prodotto genico può essere totalmente assente, a causa di delezioni o mutazioni frameshift, con espressione anomala di codoni di STOP, oppure inattivo, che porta inesorabilmente a quadri clinici differenti.