Progettazione Di Nuovi Inibitori Multichinasici a Struttura Piridotiopiranopirimidinica

In passato, il processo di scoperta dei farmaci comportava l'identificazione di nuovi composti attivi da erbe, piante e altri prodotti di origine naturale. Anche la serendipità ha avuto un ruolo significativo, come dimostra il noto caso della scoperta della penicillina da parte di Alexander Fleming. I progressi della chimica organica sintetica hanno permesso la produzione di farmaci "non naturali", con la possibilità di concepirne analoghi con maggiore attività. Oggi, lo screening ad alte prestazioni (HTS) è impiegato nelle industrie farmaceutiche per saggiare migliaia di composti per comprenderne la loro potenziale attività su un determinato target. Questo approccio è portato all'estremo nell’ultra-HTS dove milioni di entità chimiche possono essere testate per la loro attività biologica. Tuttavia, questo approccio presenta alcuni svantaggi, come i costi elevati e l'aumento dell'inquinamento. Così, la progettazione razionale di nuovi farmaci attraverso mezzi in silico, ovvero il Computer-Aided Drug Design (CADD), è resa possibile grazie agli incredibili progressi in termini di potenza delle workstation, e rappresenta una strategia efficace ed ecologica. Milioni di piccole molecole possono essere caricate in un database virtuale per ottenere i risultati in un Virtual Screening (VS). Rispetto ai tradizionali esperimenti HTS, il VS rappresenta un approccio più razionale ed economico per la scoperta dei farmaci. I metodi di Virtual Screening possono essere classificati in due gruppi diversi; basati sulla struttura proteica (structure-based) e sul ligando (ligand-based). Nel caso in cui sia noto un insieme di composti attivi e non siano disponibili sufficienti informazioni strutturali per un target specifico, sono da preferire i metodi basati sui ligandi, che includono le relazioni struttura-attività quantitative (QSAR), la modellazione del farmacoforo ed i nuovi algoritmi di intelligenza artificiale (AI) alimentati dall'apprendimento automatico (ML) e dall'apprendimento profondo (DL). D'altra parte, i balzi in avanti fatti in questo decennio nella cristallografia a raggi X, hanno permesso la risoluzione di centinaia di migliaia di strutture proteiche tridimensionali, fornendo basi concrete per la progettazione dei farmaci structure-based. Un potente strumento basato sulla struttura proteica è il docking molecolare, un metodo ampiamente utilizzato e validato, attraverso il quale è possibile prevedere la modalità di legame (binding pose) preferita di un ligando all'interno di una macromolecola. Nel corso degli anni, sono stati sviluppati molti programmi di docking alimentati da diversi algoritmi, aumentando costantemente l'importanza di esso nella ricerca di nuovi xenobiotici; a tal proposito sono stati pubblicati molti articoli scientifici per valutare e confrontare le prestazioni dei diversi software . Un altro approccio basato sullo studio della proteina è quello di effettuare simulazioni di dinamica molecolare (molecular dynamics) che generalmente funzionano in tandem con il docking; sono tecniche computazionali che, mediante l'integrazione delle equazioni del moto, permettono di studiare la dinamica di evoluzione di un sistema fisico e chimico a livello atomico e molecolare, per un periodo di tempo nell'ordine dei nanosecondi. Ai fini della scoperta di farmaci, uno dei casi più comuni, ma non l'unico, è la simulazione di un complesso ligando/proteina all’interno di un solvente (principalmente acqua) per valutare come il ligando interagisce dinamicamente con la proteina.
Nel presente lavoro verrà fornita una panoramica generale sul docking molecolare e su come integrarlo alle simulazioni di dinamica per lo sviluppo concreto di nuovi medicinali. Sono stati attuati notevoli sforzi per ottenere soluzioni moderne ed avanzate per progettare e studiare razionalmente nuovi composti, rilevanti dal punto di vista farmaceutico; ad esempio, per una serie di inibitori VEGFR-2 nel capitolo 3, sono stati eseguiti calcoli di meccanica quantistica (QM) sulle pose dockate per studiare gli effetti dei sostituenti elettron-donatori su un'interazione catione-π a trasferimento di carica con un sito di legame lisinico. Sulla stessa serie di inibitori di VEGFR-2, il ruolo dell'acqua nel processo di legame è stato valutato grazie ad una simulazione di dinamica molecolare e ad un'analisi a posteriori delle posizioni dell'acqua, che ha portato alla scoperta di un importante legame ad idrogeno mediato da una di esse.