15
degli impulsi che dal cervello e dal midollo spinale, si
dipartono verso le altre parti del corpo e viceversa. La
degenerazione e distruzione delle guaine mieliniche, nel
SNC, causa il rallentamento o il blocco o della normale
conduzione degli impulsi nervosi comportando il
manifestarsi di una estrema varietà di sintomi, caratteristici
della SM. Se in uno stato di normalità le informazioni nei
nervi sono trasmesse a 100m/s, in un individuo affetto dalla
sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5m/s
(Quattropani, 2008). Le zone in cui la mielina è stata
danneggiata o distrutta vengono anche dette ‚placche‛o
aree di demielinizzazione; tali aree nel tempo vanno
incontro ad un processo di indurimento, o meglio di
cicatrizzazione. Da qui nasce il nome Sclerosi Multipla:
‛sclerosi‛ per la presenza di lesioni cicatrizzate (le placche),
‚multipla‛ per il fatto che le lesioni possono interessare
varie zone del sistema nervoso centrale.
Date le sedi multiple delle placche, ne consegue un quadro
clinico estremamente vario.
16
Fig. 1.1 Assone e guaina mielinica (da www.sclerosi.org).
Le aree della sostanza bianca interessate dalla presenza
delle placche di demielinizzazione rappresentano il
substrato anatomo-patologico della SM (Figura 1.2). Queste
lesioni presentano una forma irregolare, più spesso
ellissoidale, con l’asse maggiore centrato su una venula e,
nonostante la loro distribuzione vari da caso a caso, hanno
una distribuzione topografica preferenziale, in quanto si
localizzano con maggior frequenza a livello della sostanza
bianca situata attorno ai ventricoli laterali, nel tronco-
encefalo, nel cervelletto e nel midollo spinale e possono
estendersi anche in corrispondenza della sostanza grigia.
Fig. 1.2 Placche di demielinizzazione (da www.sclerosi.org).
17
Ad una prima definizione della malattia, accanto al nome
‚Sclerosi Multipla‛, spesso si possono trovare parole come
cronica, progressiva, neurodegenerativa, autoimmune
invalidante, infiammatoria, demielinizzante.
1.2 Anatomia patologica
Quando il cervello dei pazienti affetti da SM viene
sottoposto ad un esame esterno, solitamente non vengono
rilevate alterazioni dovute alla malattia, ma alcune
irregolarità possono essere notate a livello della superficie
del midollo spinale. Al momento della dissezione, invece,
nel cervello si evidenziano lesioni disseminate che possono
risultare lievemente depresse, facilmente individuabili nel
contesto della sostanza bianca a causa del loro colore rosa-
grigio. Queste lesioni distruggono la mielina, ma lasciano
essenzialmente intatte le strutture nervose (Quattropani,
2008). La distribuzione topografica delle lesioni varia da
caso a caso, anche se le placche si localizzano
prevalentemente a livello periventricolare, ed in particolare
nella zona in cui le vene subependimali circondano i
ventricoli. Altre strutture frequentemente colpite sono i
nervi ottici, il chiasma e il midollo spinale.
Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro
18
a cavitazione: ciò indica che il processo patologico ha
interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i
tessuti di sostegno e i vasi sanguigni.
1.3 Epidemiologia ed eziologia
La Sclerosi Multipla (SM) può essere considerata la più
frequente e grave malattia demielinizzante; è forse la più
frequente malattia neurologica a colpire i giovani adulti, ed
è la principale causa neurologica di disabilit| nell’essere
umano.
Circa tre milioni di persone nel mondo sono affette da SM,
di cui mezzo milione in Europa e circa 52.000 in Italia, dove
ogni anno si verificano 1.800 nuovi casi; la frequenza più
alta si registra in Sardegna, 1 malato ogni 700 abitanti
(Coraddu et al., 2003). La malattia esordisce primariamente
in età compresa tra i 14 e i 40 anni, con un picco medio
intorno ai 30 anni. È invece poco frequente sotto i 15 e
sopra i 50 anni, ma può essere riscontrata eccezionalmente
sotto i 10 e sopra i 60 anni (Canal et al., 2001). Si manifesta
prevalentemente tra le donne, con una frequenza di 2:1
rispetto agli uomini.
Per quanto riguarda l’eziologia della SM, questa è ancora
in gran parte sconosciuta, sebbene sia generalmente
19
accettata ormai l’ipotesi di un’eziologia multifattoriale,
chiamante in causa sia fattori genetici ed immunologici, sia
ambientali (Solvetti, 2003): il contributo genetico andrebbe
inteso quindi come un aumento della predisposizione a
contrarre la malattia, in presenza di fattori scatenanti
(Rigatelli et al., 1991).
Fattori genetici. le prime ipotesi furono formulate proprio
in seguito all’osservazione dei dati epidemiologici e della
distribuzione geografica della SM (Cazzullo, 1993),
indicanti una prevalenza della malattia nelle popolazioni di
razza caucasica. La distribuzione della SM, decrescente dai
poli all’equatore, portò a supporre che essa fosse dovuta
alla presenza di fattori ambientali (differenti malattie virali,
dieta abituale; Larocca et al., 1985), ma studiando
attentamente tali mappe di distribuzione, vennero notate
differenze significative di frequenza tra popolazioni di
razza diversa ma anche all’interno della stessa razza, il che
condusse i ricercatori a supporre un’implicazione del
diverso patrimonio genetico delle varie popolazioni nella
genesi della malattia (Crimi, Battaglia, 1992). Attualmente,
è opinione comune che la predisposizione genetica alla SM
non dipenda da un unico gene, ma da un gruppo di geni
regolanti il corretto funzionamento del sistema
immunitario; in seguito all’alterazione di quest’ultimo,
20
alcuni fattori esterni (ad esempio dei virus) potrebbero
stimolare una reazione anomala contro la mielina che
verrebbe così distrutta: si tratterebbe quindi di una
patologia autoimmune (Quattropani, 2008). La
trasmissione della SM, comunque, non avverrebbe secondo
le classiche modalità mendeliane, quindi con trasmissione
diretta dai genitori alla prole come avviene nelle malattie
causate dalla mutazione di un singolo gene (Battaglia, Orsi,
2004). Ciononostante, potrebbe essere trasmessa la
predisposizione alla malattia, come sembra dimostrare la
più elevata frequenza della SM in gemelli monozigoti
rispetto ai dizigoti e rispetto ai fratelli non gemelli
(Trojano, 2003).
La ricerca sui geni responsabili dell’esordio della malattia
ha per ora dato pochi frutti, probabilmente a causa del gran
numero di geni coinvolti e della complessità
dell’interazione tra geni e ambiente. Alcuni fattori genetici
di suscettibilità alla SM sono però stati identificati con
sicurezza (Quattropani, 2008); tra questi un gene del
complesso HLA (human leuchocyte antigens) del sistema di
istocompatibilità, la cui implicazione va a favore
dell’ipotesi di una componente autoimmune della malattia
(l’associazione con HLA è comune in molte patologie
autoimmuni). Il Sistema di istocompatibilità (HLA)
consiste in un gruppo di geni altamente riarrangiati e posti
21
a livello del braccio corto del cromosoma 6, i quali
codificano per le proteine antigeni cellulari propri di ogni
organismo. Ogni organismo, a sua volta, è "istruito" a
riconoscere gli antigeni prodotti dalle proprie cellule come
"self", ed allo stesso tempo a riconoscere le cellule che
presentano antigeni diversi come "non self". Il sistema HLA
media, di conseguenza, la risposta nei confronti anche di
cellule proprie dell'organismo le quali abbiano modificato
il proprio corredo antigenico a causa, ad esempio, di
un'infezione virale oppure di una trasformazione
neoplastica. Alcuni autori (Battaglia, Orsi, 2003;
Quattropani, 2008) chiamano in causa il gene HLA-DR15,
presente in frequenze molto elevate nelle persone con SM
rispetto ai soggetti sani; in particolare, è presente nel 30%
dei pazienti e nel 10% dei soggetti di controllo. Comunque,
i geni HLA non sono gli unici implicati nella vulnerabilità
alla SM, in quanto altri geni coinvolti nella risposta
infiammatoria ed immunitaria agiscono con essi, guidando
la risposta autoimmune. Infine, studi recenti si stanno
occupando dei geni implicati nella progressione della
malattia: è stato rilevato, infatti, che un allele del gene
APO-E (già oggetto di numerosi studi sulla genesi del
Morbo di Alzheimer) possa essere responsabile di un
decorso più grave della SM, anche se i risultati sono ancora
controversi (Battaglia, Orsi, 2003).
22
Fattori ambientali. Come abbiamo visto, tali fattori
sembrano avere un ruolo fondamentale nell’eziologia della
SM. Le ricerche si sono concentrate in particolare su fattori
infettivi, data la scarsa influenza dimostrata da altri fattori
come ambiente sociale, alimentazione e lavoro. Come già
accennato, la frequenza della SM varia in rapporto alla
latitudine, decrescendo dai poli all’equatore (Battaglia,
Orsi, 2003): sulla base di questi dati si è divisa la mappa del
mondo in tre zone a diversa intensità di incidenza della
malattia (Figura 1.3):
ξ zona ad alto rischio: Nord Europa, Europa centrale, Nord
America e Canada (da 30 a 80/100.000);
ξ zona a medio rischio: regioni sud degli Stati Uniti, sud
Europa (da 6 a 14/100.000);
ξ zona a basso rischio: al di sotto della zona temperata, cioè
nelle zone tropicali come i Caraibi, Africa e Asia
(1/100.000).
23
Fig. 1.3 Mappa che mostra come il rischio di sviluppare sclerosi multipla aumenta
con l'accrescere della distanza dall'equatore:
██ ad alto rischio
██ probabilità di alto rischio
██ basso rischio
██ probabilità di basso rischio
██ gradiente di rischio Nord->Sud
██ altro
(Mappa realizzata sui dati statistici tratti dal testo di D. Mc Alpine "Multiple
Sclerosis", 1961)
Inoltre alcune popolazioni (Eschimesi, Giapponesi, Cinesi,
Nativi Americani, Indiani, Aborigeni Australiani, Maori,
Africani, abitanti delle isole del Pacifico) mostrano
un’incidenza estremamente bassa della malattia (Poser,
1994). Queste osservazioni hanno portato alla ricerca di
fattori ambientali scatenanti la malattia, senza ottenere
però risultati apprezzabili.
I migliori risultati sono stati ottenuti dalle ricerche che
hanno indagato il ruolo di alcuni virus nell’insorgenza e
progressione dei fenomeni di ‚autoaggressione‛ del
sistema immunitario contro la mielina, ad esempio di
retrovirus come l’Epstein-Barr e lo Human Herpes-6, e di
24
batteri come la Clamidya Pneumoniae, anche se non è mai
stato dimostrato un sicuro ruolo causale nella malattia per
nessuna di queste componenti (Quattropani, 2008).
Un’ipotesi generalmente accettata è quella secondo cui il
virus agisca tramite un meccanismo di mimesi molecolare,
per cui degli antigeni comuni al virus ed alla proteina
basica della mielina provocherebbero la produzione di
anticorpi, che attaccherebbero la mielina stessa (ibidem).
Concludendo, l’ipotesi più accreditata considera la SM una
patologia a genesi multifattoriale, per la quale in soggetti
geneticamente predisposti, una risposta immunitaria volta
all’eliminazione di un banale agente patogeno finisce con
l’aggredire, per il meccanismo della mimesi molecolare,
anche tessuti con somiglianze strutturali con fattori virali o
microbici, persistendo in tale reazione anomala anche una
volta che il virus o il batterio siano stati annientati.
1.4 Sintomi e caratteristiche cliniche
Come accennato in precedenza, la SM può colpire qualsiasi
area del sistema nervoso centrale, essendo così
caratterizzata, da un punto di vista clinico, da una grande
varietà di segni e sintomi dipendenti dalla zona interessata
dai focolai di demielinizzazione. I sintomi di cui si tratterà
25
in seguito, quindi, sono variabili da individuo ad individuo
e nel decorso dello stesso soggetto, oltre che imprevedibili
nella manifestazione temporale; possono essere associati
tra loro, susseguendosi e sommandosi nel tempo (Gilchrist
& Creed, 1994). All’esordio della SM alcuni di questi
sintomi si manifestano più spesso in modo acuto, cioè
nell'arco di minuti fino ad ore, o in modo subacuto cioè in
giorni fino a settimane. Circa nel 10% dei casi la
sintomatologia si instaura molto lentamente, nell'arco di sei
mesi o più. I sintomi con cui la malattia si esprime più
frequentemente all'esordio, e che possono in seguito
divenire permanenti o progressivi, sono:
ξ una diminuzione della forza muscolare ad uno o ad
entrambi gli arti, specie a carico degli arti inferiori, che può
portare a rigidità, spasticità e paralisi;
ξ l'alterazione della sensibilità come intorpidimento e
formicolii ad uno o a più arti;
ξ una diminuzione della vista ad uno o ad entrambi gli occhi;
ξ disturbi dell'equilibrio e/o della coordinazione nel
compiere i movimenti.
Insieme a questi, anche se in una percentuale inferiore, la
SM può esordire con sintomi altrettanto importanti quali:
26
ξ la visione doppia , detta anche diplopia;
ξ una paralisi facciale e/o nevralgia del trigemino;
ξ disturbi vescicali, intestinali e/o sessuali;
ξ vertigini associate a nausea e vomito;
ξ nistagmo;
ξ disturbi di carattere cognitivo.
Tutti i sintomi presentati dai pazienti con SM possono
essere inoltre suddivisi in settori:
Disturbi motori. Questi sono tra i sintomi maggiormente
disabilitanti; le placche di demielinizzazione possono
causare, infatti, interferenza tra le vie inibitorie ed
eccitatorie che agiscono a livello del midollo, comportando
incapacità a muovere parti del corpo e di mantenere la
giusta coordinazione. Tali disturbi, nei casi lievi, si
presentano in forma di debolezza e affaticabilità con
riduzione della forza da uno a più arti (paresi) fino ad una
perdita completa del movimento (plegia); accanto a questi
deficit, più comuni e precoci, non è raro riscontrare anche
un aumento del tono muscolare fino ad un grado elevato di
spasticità (Messmer Uccelli & Zagami, 2002). Tutti questi
disturbi sono spesso causa di problemi legati all’andatura,
o difficoltà nella camminata, la più comune limitazione
della mobilità nella sclerosi multipla. Inoltre, possono
27
compromettere anche l’articolazione del linguaggio che
perde progressivamente di fluidità, in particolare nella fase
avanzata della malattia (McKhann, 1982).
Disturbi sensoriali. In questo settore possono essere
inclusi una vasta gamma di sintomi soggettivamente
riportati dai pazienti (parestesie, sensazioni somatiche
alterate, dolore). I soggetti notano spesso un calo di
sensibilità, con difficoltà a manipolare gli oggetti e a
riconoscerli, ma anche difficoltà nel percepire il caldo ed il
freddo (Canal et al., 2001); a ciò si aggiungono anche
problemi visivi, dell’equilibrio e della coordinazione:
ξ I disturbi visivi dipendono principalmente da due cause:
un interessamento del nervo ottico (Nevrite o Neurite
ottica retrobulbare, in cui il paziente subisce un calo della
vista parziale o totale, associato frequentemente a dolore
all’orbita o nelle regioni contigue) oppure uno
sdoppiamento della vista o diplopia, quando le placche di
demielinizzazione si formano nei centri che coordinano i
movimenti oculari nel tronco dell’encefalo (Riva
Sanseverino, 1996);
ξ i disturbi dell’equilibrio si presentano quando le lesioni
interessano le vie vestibolari, comportando la comparsa di
vertigini ed il fenomeno del nistagmo, caratterizzato da
28
movimenti irregolari e ritmici dei bulbi oculari osservabili
quando il paziente tenta di fissare un oggetto posto
lateralmente a sé (Mahler, 1992);
ξ i disturbi della coordinazione sono dovuti solitamente a
lesioni a carico del cervelletto e delle sue connessioni con la
corteccia cerebrale, e con altri centri nervosi coinvolti nel
controllo del movimento; come detto in precedenza nei
pazienti con SM questi deficit sono causa di problemi nella
deambulazione, che diviene instabile e barcollante, con
deviazioni dalla traiettoria regolare (verso il lato della
lesione) e con tendenza ad allargare la base di appoggio
(atassia), insieme a difficoltà nel fermarsi e nel cambiare
direzione. Si possono osservare inoltre, in alcuni pazienti,
delle oscillazioni degli arti quando cercano di eseguire un
movimento intenzionale, per cui quando l'arto si avvicina
all'oggetto/ bersaglio, esso va oltre la mira e oscilla a destra
e a sinistra ripetutamente prima di raggiungere l'oggetto
(tremore intenzionale): Il cervelletto non è più in grado di
smorzare il movimento. Il danno cerebellare può
determinare infine un’alterazione dell’articolazione della
parola (disartria). La parola dipende da una rapida ed
ordinata successione dei movimenti da parte dei muscoli
della laringe, della bocca e dell'apparato respiratorio. La
mancata coordinazione di questi muscoli e la mancata
previsione sia dell'intensità che della durata dei suoni
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