Influenza: eziologia, epidemiologia e profilassi

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Nel 1933 il virus dell’influenza A venne isolato per la prima volta negli esseri umani da Smith. 
Dopo quelle prime osservazioni venne chiarito che gli stessi virus dell’influenza A potevano essere 
trovati (oltre nell’uomo) in animali diversi: i suini, i cavalli e gli uccelli. Successivamente fu 
specificato il coinvolgimento di un complesso gruppo di virus simili ma non identici, quando furono 
individuati altri due tipi virali antigenicamente distinti in grado di causare l’influenza, nel 1939 
negli Stati Uniti Francis isolò il virus dell’influenza B
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, mentre, nel 1949 Taylor isolò il virus 
influenzale C 
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.  
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2. EZIOLOGIA  
I virus influenzali appartengono alla famiglia degli Orthomyxovirus, genere Orthomyxoviridae. 
Sono abbastanza eterogenei per forma e dimensioni (80-120 nm), contengono circa dallo 0,8 
all’1,1% di RNA, il 70% di proteine, il 6% di carboidrati e dal 20 al 24% di lipidi, generalmente 
sferici, talvolta filamentosi (1-2 Πm), sono coperti da proiezioni superficiali di natura glicoproteica 
(10-14 nm), cioè l’emoagglutinina e la neuroaminidasi, le quali svolgono importanti funzioni nella 
fisiologia del virus e nelle sue proprietà antigeniche (Fig. A). 
 
Fig. A. Struttura dell’Ortomyxoviridae. 
L’emoagglutinina 
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 (HA) ha la forma di un bastoncino ripiegato a formare una struttura simile ad 
uno stelo fibroso che ad un’estremità possiede una parte sferica e all’altra il pericapside virale. 
Viene sintetizzata come una singola glicoproteina; ma per l’infettività dei virioni, durante la 
maturazione virale è scissa enzimaticamente da una tripsina in due polipeptidi caratteristici (HA1 e 
HA2), che sono tenuti insieme da un singolo legame disolfuro. Ciascuna spicola di emoagglutinina 
consiste di tre insiemi di polipeptidi HA1-HA2, tale da formare un trimero simmetrico (peso 
molecolare 75-80 kDa), costituito da steli fibrosi e sfere globulari. L’emoagglutinina è chiamata 
così perché è responsabile dell’attacco del virus alle membrane cellulari che porta in vivo alla 
infezione cellulare ed in vitro alla agglutinazione dei globuli rossi, poiché si lega ad un residuo 
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saccaridico largamente presente sulle glicoproteine ed i glicolipidi delle membrane cellulari, cioè 
l’acido N-acetil-neuraminico (NANA). Inoltre l’emoagglutinina del virus dell’influenza A, 
possiede cinque siti specifici A,B,C,D,E chiamati epitopi (simili nella neuroaminidasi), dove le 
molecole anticorpali si legano poiché l’anticorpo riconosce la composizione chimica (la 
distribuzione delle cariche elettriche) e la forma dell’epitopo, che sono entrambe determinate dalla 
sequenze aminoacidiche della proteina. Per cui un tipo influenzale non da reattività crociata con gli 
altri due tipi e i diversi sottotipi. La neuroamminidasi 
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(NA), che protrude anch’essa dal pericapside 
virale, è un enzima a forma di fungo composto da quattro polipeptidi identici glicosilati, uniti da 
legami disolfuro (peso molecolare 240 kDa). Sebbene le sue funzioni non siano del tutto chiare, il 
suo ruolo è quello di facilitare il rilascio del virus dalle cellule infettate dopo la gemmazione, 
rimuovendo i residui di NANA dalle glicoproteine della superficie cellulare alle quali 
l’emoagglutinina altrimenti si attaccherebbe. È stato inoltre suggerito che la neuroaminidasi possa 
aiutare il passaggio del virus attraverso il muco, mediante la distruzione di mucoproteine inibitorie 
(pag. 14). Tali proteine (HA e NA) sono inserite ad intervalli regolari e con direzione radiale simili 
a dei chiodi impiantati lungo il pericapside, cioè un involucro lipidico derivante dalla membrana 
plasmatica della cellula infettata che si forma durante la gemmazione del virus dalla superficie 
cellulare (ogni particella virale è portatrice, a livello dell’involucro lipidico, di circa 500 molecole 
di HA e 100 molecole di NA). Alla superficie interna del doppio strato lipidico è associata la 
proteina di matrice M1 
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. È la proteina più abbondante (33-46% di una proteina totale del virione) e 
più piccola (peso molecolare 26 kDa) e conferisce stabilità all’involucro virale. Un secondo piccolo 
polipeptide M2 
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 è inserito alla superficie delle cellule infette, ma non è individuabile nei virioni. Al 
di sotto della matrice proteica ritroviamo contenuto nel nucleocapiside, l’RNA virale a filamento 
negativo, cioè la sua sequenza è complementare all’RNA messaggero. La sua organizzazione è 
molto particolare, poiché non si tratta di un singolo filamento continuo, ma esso consiste di otto 
segmenti di dimensioni differenti 
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. Ognuno di questi segmenti (i virus influenzali A e B né 
possiedono 8, mentre, il virus influenzale C né possiede solo sette) rappresenta un singolo gene che 
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codifica per una singola proteina (gli mRNA per  M1 e M2 ed NS1 e NS2, sono ottenuti attraverso un 
taglio del messaggio completo per M ed NS (Tabella 1); ciò permette di spiegare perché da otto 
geni originano dieci proteine) ed assume l’aspetto di una doppia elica a causa dell’associazione di 
proteine interne: nucleoproteina (NP) e polimerasi (PB1, PB2 e PA), quest’utime coinvolte con la 
replicazione e la trascrizione dell’RNA. L’insieme di RNA e nucleoproteina viene detto anche 
ribonucleoproteina.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABELLA 1. Segmenti genomici di virus influenzali A, B e proteine codificate. 
 
 
Tutti i segmenti di RNA hanno delle estremità 5’ quasi identiche, consistenti in una sequenza di 
circa 13 nucleotidi che termina con Appp, invece, le estremità 3’ sono altamente conservate per 
quanto riguarda i primi 12 nucleotidi. Queste sequenze conservate alle estremità 3’ e 5’ dei 
segmenti di RNA hanno una notevole omologia in tutti i ceppi di tipo A, B e C finora esaminati. La 
specificità di tutti e tre i tipi influenzali, è conferita dalle differenti dimensioni e composizioni in 
base e in amminoacidi rispettivamente per l’acido ribonucleico virale e per la proteina di matrice.  
Segmento 
di RNA 
Polipeptide 
codificato 
Funzione 
1 PB2 Legame del cap dell’RNA cellulare; 
componente della trascrittasi. 
2 PB1 Avvio della trascrizione; componente 
della trascrittasi; possibile endonucleasi. 
3 PA Componente della trascrittasi;
allungamento dell’mRNA. 
4 HA Glicoproteina di superficie e antigene 
bersaglio dei linfociti T citotossici. 
5 NP Componente del complesso 
nucleoproteico, associato con ciascun 
segmento di RNA; antigene bersaglio di 
linfociti T citotossici. 
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NA Attività neuramminidasica; glicoproteina 
di superficie dell’involucro virale. 
7 M1 Componente maggiore del virione; si 
trova sotto il doppio strato lipidico 
dell’involucro virale. 
 M2 Proteina non strutturale; antigene 
bersaglio di linfociti T citotossici. 
8 NS1 Proteina non strutturale, funzione ignota. 
NS2 Proteina non strutturale, funzione ignota. 
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Il virus di tipo A risulta patogeno per l’uomo, oltre che per alcuni animali, per esempio: volatili di 
diverse specie, suini, equini e addirittura cetacei. L’alterazione della sua struttura antigenica (un 
evento consueto o quasi annuale) porta a infezioni con varianti verso cui poca o nessuna resistenza è 
presente nell’ambito delle popolazioni a rischio e ciò spiega anche perché l’influenza continua ad 
essere la più grande malattia infettiva dell’uomo. Esistono due meccanismi di variazione genetica 
che si riflettono in un cambiamento antigenico: la deriva antigenica o antigenic drift e lo slittamento 
antigenico o antigenic shift. Un cambiamento antigenico dà a intendere che il virus muta in modo 
tale che le difese anticorpali, costituitesi per precedenti infezioni, non riescono più a riconoscerlo. 
Di conseguenza queste nuove linee di virus possono contagiare gran parte della popolazione e 
determinare l’insorgenza di epidemie. Nonostante le  variazioni, il virus continua a mantenere 
comunque la capacità di infettare un ospite umano e di replicarsi all'interno delle sue cellule. La 
deriva antigenica 
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riflette cambiamenti antigenici minori sia nell’emoagglutinina che nella 
neuroaminidasi, ma più comunemente nel primo ed è il risultato di mutazioni puntiformi nel gene 
dell’HA e NA preesistente e di sostituzioni amminoacidiche singole nella proteina. Questo 
fenomeno nel virus di tipo A avviene in modo marcato ed assiduo ed è responsabile delle epidemie 
stagionali. Infatti le nuove varianti diventano sufficientemente irriconoscibili agli anticorpi nella 
maggior parte delle popolazioni, così da rendere un ampio numero di individui suscettibile al nuovo 
ceppo, perché il virus è favorito nella trasmissione da persona a persona rispetto al vecchio a causa 
della meno frequente presenza di anticorpi nella popolazione. Lo slittamento antigenico 
(cambiamento antigenico maggiore) avviene raramente e riflette la comparsa di ceppi virali con 
nuovi antigeni di superficie, ciò può derivare dalla ricombinazione genetica di un ceppo umano di 
tipo A  ed un ceppo animale di tipo A 
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. Il maiale per esempio può essere infettato da un virus 
dell'influenza A di origine aviaria (anatra) e da uno di origine umana. Quando entrambi i virus 
vengono a trovarsi nella stessa cellula polmonare del maiale, essi sintetizzano tutte le proteine virali 
del ceppo umano e di quello dell’anatra (in tutto venti) e procedono alla replicazione dei loro 
rispettivi segmenti genomici (in tutto sedici), costituenti il ceppo virale umano e quello dell’anatra.