Confronto fra trattamento motorio e trattamento cognitivo in pazienti con MCI e Malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato

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1. INTRODUZIONE 
 
1.1. Il decadimento cognitivo e principali tipologie 
A fronte di una popolazione mondiale la cui aspettativa di vita media si sta progressivamente 
allungando (Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS 2015a), le patologie connesse 
all’invecchiamento stanno aumentando sempre più.  
L’attuale emergenza a livello mondiale riguarda patologie nelle quali il deterioramento 
cognitivo del soggetto è tale da compromettere in maniera più o meno consistente le sue 
abilità sociali, funzionali e occupazionali. Di questa categoria fanno parte il Deterioramento 
Cognitivo Lieve (Mild Cognitive Impairment – MCI; Petersen et al. 1999) e le demenze, tra 
cui la Malattia di Alzheimer (AD). 
Con MCI si identifica una forma di deterioramento lieve caratterizzato da deficit in specifiche 
funzioni cognitive. Questi sono rilevabili a livello clinico o possono essere percepiti come 
lievi difficoltà da parte del soggetto stesso e dei familiari, tuttavia non interferiscono 
eccessivamente con il funzionamento nelle attività della vita quotidiana della persona. 
Sebbene sia generalmente considerato una fase transitoria tra l’invecchiamento sano e quello 
patologico, solo il 15-41% dei casi di MCI evolve in una forma di demenza (Geslani et al. 
2005). 
Studi longitudinali hanno tuttavia evidenziato come la tipologia di demenza nella quale l’MCI 
tipicamente evolve dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi esperiti durante questa fase 
intermedia (Apostolo et al. 2015). Sono state infatti distinte diverse forme di MCI sulla base 
della presenza o meno di disturbi di memoria (MCI amnesico e non-amnesico) e del numero 
di funzioni cognitive danneggiate (single domain MCI – sd-MCI, multiple domain MCI – md-
MCI). Gli studi rilevano come le forme che hanno più probabilità di evolvere in AD siano 
quelle nelle quali si riscontrano problemi di memoria, ovvero la forma amnesica sia a singolo 
dominio (sd-aMCI) sia a multiplo dominio (md-aMCI)(Pinto & Subramanyam 2009). 
Tra le varie forme di demenza identificate ad oggi, l’AD è la più frequente. Essa interessa 
circa il 50-70% dei casi di demenza (Winblad et al. 2016) e, se considerata insieme alla sua 
fase preclinica molto lunga, può raggiungere una durata totale anche superiore ai 20 anni per 
coloro che riescono a sopravvivere fino alle fasi finali (Todd et al. 2013). Per le specifiche 
riguardanti le fasi di malattia e le caratteristiche principali si rimanda a Budson & Kowall 
(2010). Durante la malattia il lento declino cognitivo e la comparsa di sempre maggiori
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disturbi comportamentali provocano una graduale perdita di autonomia da parte del paziente e 
una maggiore presa in carico da parte della famiglia e degli enti assistenziali. 
Al momento le informazioni su questa patologia sono ancora poche per permettere 
un’adeguata prevenzione e il contenimento del fenomeno, tuttavia gli ultimi anni hanno visto 
un aumento della consapevolezza riguardo l’importanza di prendere provvedimenti, che si è 
espresso sia a livello istituzionale sia con un gran numero di studi scientifici per meglio 
comprenderne la patologia. 
 
1.2. Epidemiologia e costi della malattia 
Nel 2015 si stimava che circa 47 milioni di persone in tutto il mondo soffrissero di AD 
(Prince et al. 2015). Sulla base delle proiezioni sull’allungamento della durata di vita e del 
tasso di crescita della popolazione, si stima che il tasso di incidenza dell’AD a livello 
mondiale aumenterà fino a raggiungere i 131 milioni di casi nel 2050 (Prince et al. 2013). 
Nella meta-analisi di Prince e collaboratori del 2013, basata su studi epidemiologici di tutto il 
mondo, è stato calcolato che l’aumento di incidenza della malattia avverrà con ritmi di 
crescita diversi a seconda delle aree considerate. Le aree più sviluppate (Europa, America del 
Nord, America Latina, parte dell’Asia) con alta prevalenza attuale sperimenteranno un 
aumento di casi moderato, con percentuali che vanno dal 40 all’89%. I Paesi che 
sperimenteranno i tassi di crescita più consistenti in tempistiche relativamente brevi sono 
invece quelli meno sviluppati con un numero di casi già elevato, come Asia meridionale 
(107%) e orientale (117%) e, ancora di più, i paesi che partono da una prevalenza contenuta, 
ovvero alcune regioni dell’America Latina (134-146%) e del Medio-Oriente (125%). Per 
quanto riguarda invece il continente Africano, le predizioni di crescita sono contenute a causa 
della mortalità infantile elevata e dell’epidemia del virus dell’immunodeficienza, che 
riducono l’aspettativa media di vita per queste popolazioni. 
Per quanto riguarda l’MCI si hanno invece minori dati epidemiologici. La prevalenza stimata 
nella meta-analisi di Roberts & Knopman (2013), basata su un numero limitato di articoli, 
varia tra il 16 e il 20% nella maggior parte degli studi esaminati, se non si considerano studi 
che riportano tassi molto elevati o molto bassi a parità di anno di pubblicazione e regione 
geografica. L’incidenza, considerata da una quantità di ricerche ancora più limitata e 
principalmente dedicata solo alla popolazione aMCI, varia sia in Europa che negli Stati Uniti 
tra il 2,2 e il 7,7% all’anno. L’ampia variabilità che spesso si riscontra nei dati epidemiologici
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per la popolazione MCI è da ricondurre a fattori come la mancanza di una definizione clinica 
univoca della malattia, le diverse dimensioni campionarie degli studi, la regione geografica 
considerata, il background culturale, le comorbidità con eventuali sintomi neuropsichiatrici, le 
procedure di assessment e i cut-off utilizzati nei diversi test impiegati per la diagnosi 
(Eshkoor et al. 2015).  
Per quanto riguarda i fattori di rischio, Prince e collaboratori (2013) per l’AD e Apostolo e 
colleghi (2016) per l’MCI riportano un aumento esponenziale della probabilità di sviluppare 
queste patologie con l’avanzare dell’età. Solo per l’AD infatti, ad eccezione delle rare forme 
ereditarie a insorgenza giovanile (5% dei casi), la forma più comune (che riguarda il restante 
95% dei casi) colpisce in maniera sporadica i soggetti con più di 65 anni di età; inoltre la 
possibilità di svilupparla aumenta esponenzialmente con l’invecchiamento, con un incremento 
di probabilità che duplica ogni 5-6 anni (Prince et al. 2013), rendendo questa patologia un 
problema socio-economico sempre più rilevante. 
Al momento le spese connesse con questa patologia si configurano prevalentemente come 
interventi di prevenzione secondaria e terziaria piuttosto che primaria, in quanto fanno 
riferimento alle fasi nelle quali la malattia ha già trovato espressione clinica e la necessità è 
quella di ridurre al minimo i disturbi cognitivi e, nelle fasi più avanzate, i disturbi 
comportamentali che possono insorgere. Nonostante la percentuale più consistente della spesa 
pubblica e privata riguardi l’istituzionalizzazione dell’ammalato, anche l’impiego di farmaci 
per l’attenuazione dei sintomi ha conseguenze sia sul piano economico, viste le previsioni 
sull’incidenza della malattia, sia sul piano etico, in quanto il loro impiego nelle fasi 
precliniche della malattia potrebbe implicare una medicalizzazione dell’MCI (Winblad et al. 
2016).  
A questi costi si aggiungono quelli ancora più onerosi e difficilmente calcolabili che sono 
legati alla mortalità e al carico assistenziale informale sostenuto dai famigliari. La maggior 
prevalenza di depressione in queste famiglie (Hausner et al. 2010) e la riduzione della loro 
qualità della vita che si riscontrano a prescindere dallo stadio della gravità della malattia del 
paziente, rendono anche i caregiver potenziali vittime secondarie della malattia e destinatari 
di ulteriori interventi assistenziali di tipo medico (Sallim et al. 2015).  
A causa di questa emergenza, molti governi e istituzioni internazionali negli ultimi anni 
hanno riconosciuto l’AD come una priorità pubblica globale (OMS 2015b, G8 2013).
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1.3. Trattamenti disponibili 
Gli interventi proposti per tentare di prevenire, ritardare l’insorgenza o trattare i sintomi del 
decadimento cognitivo prevedono il ricorso a varie strategie, poiché ad oggi non è ancora 
disponibile un trattamento approvato e ufficialmente riconosciuto come efficace. I più 
importanti interventi proposti e testati fino ad ora vengono generalmente raggruppati in due 
grandi categorie, ovvero gli interventi farmacologici e quelli non farmacologici. 
Tra gli interventi farmacologici proposti, complessivamente i risultati ottenuti sono stati 
limitati e incerti (Winblad et al 2016). Terapie come quella antinfiammatoria, ormonale, 
chelante o a base di statine non si sono rivelate efficaci nel trattamento dei sintomi; gli 
inibitori della colinesterasi e la memantina hanno prodotto alcuni effetti, ma essi sono poco 
significativi, limitati solo ad alcuni soggetti e non si traducono in un migliore funzionamento 
quotidiano dell’ammalato (Waite 2015). Nonostante la ricerca stia proseguendo per 
individuare altri principi attivi in grado di agire sulla patofisiologia dell’AD, a questo tipo di 
terapie si associano anche problemi legati alla loro somministrazione, quali gli effetti 
collaterali, la gestione delle comorbidità e degli altri medicinali assunti dal paziente, la 
formazione e il supporto al caregiver che ha il compito di curarne l’assunzione (Waite 2015). 
Queste ultime problematiche potrebbero essere evitate nel caso di interventi più naturali che 
agiscano, ad esempio, sull’alimentazione al fine di ritardare la malattia; ad oggi tuttavia non si 
sono rivelati significativi gli effetti dei cibi naturali (es. Ginkgo Biloba) o degli additivi 
vitaminici testati, se non in associazione a stili di vita sani (Shea & Remington 2015). 
Complici tutte queste problematiche legate alla terapia farmacologica, la tendenza recente è 
piuttosto quella di intervenire sugli stili di vita degli ammalati, ovvero investire sui trattamenti 
non farmacologici.  
Gli interventi non farmacologici sfruttano e tentano di sostenere la capacità del cervello di 
adattarsi alle diverse richieste ambientali sulla base delle risorse disponibili, grazie a 
meccanismi compensatori di tipo strutturale o funzionale. Queste due capacità, indicate 
rispettivamente come riserva neurale e cognitiva (Pieramico et al. 2014), possono dunque 
contribuire al mantenimento delle abilità residue e al rallentamento della malattia 
neurodegenerativa.  
Rispetto ai trattamenti farmacologici, questa seconda categoria di interventi sembra produrre 
effetti positivi nell’ambito del miglioramento della qualità della vita sia del paziente che dei 
famigliari, in quanto una particolare attenzione è riservata al benessere psicofisico
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dell’ammalato in ogni sua fase della malattia. L’interesse è infatti quello di assicurare la 
migliore qualità della vita possibile impegnandolo in attività gratificanti, che gli permettano di 
affermarsi e sostenere il suo senso di agency, e lo supportino attraverso il contatto sociale 
(Cohen-Mansfield 2005).  
Secondo tale ottica, molti studi si sono concentrati sull’efficacia di diverse tipologie di 
trattamento. Al momento tuttavia, mentre sono disponibili molti studi che hanno come 
destinatari i pazienti con AD, la letteratura scientifica dedicata ai trattamenti per la 
popolazione con MCI è più scarsa (Rodakowski et al. 2015).  
Alcune tipologie di trattamenti non farmacologici, prevalentemente di tipo sensoriale, sono 
state indagate nell’ambito dei disturbi comportamentali che si associano alle fasi più avanzate 
della malattia. Tra i trattamenti la cui validità è ancora in fase di valutazione vi sono la 
stimolazione multisensoriale Snoezelen (Chung et al. 2002), la terapia occupazionale (Voigt 
et al. 2016), l’aromaterapia (Forrester et al. 2014), la Bright Light Therapy (Ayalon et al. 
2006), il Tocco Terapeutico (Millàn-Calenti et al. 2016), il supporto psicologico insieme al 
caregiver (Millàn-Calenti et al. 2016). Di queste terapie infatti i pochi gli studi 
sufficientemente affidabili mancano di uniformità metodologica, riportano risultati spesso 
contraddittori e i risultati ottenuti non sono distinti per livello di gravità della malattia, il che 
rende necessari futuri approfondimenti a riguardo.  
Alcuni trattamenti per i quali si stanno accumulando interessanti evidenze di efficacia nella 
riduzione dell’ansia e dei disturbi del comportamento sono invece il giardino terapeutico e 
l’uso dell’orticoltura (Gonzalez & Kirkevold 2013), la terapia della bambola (Mitchell 2014) 
e, soprattutto, la musicoterapia (Raglio 2015). In particolare quest’ultima sembra anche 
ottenere lievi miglioramenti nella cognizione dei pazienti trattati (Chang et al. 2015). 
Gli interventi che invece si sono rivelati più efficaci per la prevenzione e la compensazione 
dei disturbi cognitivi nelle popolazioni di MCI e AD sono stati la stimolazione cognitiva e 
l’attività fisica (Azermai 2015, Rodakowski et al. 2015). Per le specifiche riguardanti questi 
trattamenti si vedano i cap. 2 e 3.  
Data l’emergenza rappresentata dalla diffusione della malattia e le conseguenze sociali ed 
economiche del fenomeno, la necessità è quella di investire nella ricerca su questi approcci 
alternativi implementando studi randomizzati controllati che ne stabiliscano con precisione gli 
effetti sulla cognizione, sul funzionamento e sulla qualità della vita del paziente e chi gli è 
accanto, anche a lungo termine.
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In letteratura sono presenti ancora pochi studi che hanno tentato di confrontare gli effetti sulla 
cognizione di queste due tipologie di trattamento non farmacologico (Fabre et al. 2002, 
Oswald et al. 2006, Shatil 2013). Questi studi, sebbene abbiano riportato risultati promettenti 
per entrambe le terapie sul funzionamento cognitivo e un maggiore effetto per le due terapie 
combinate, hanno riguardato tuttavia anziani con invecchiamento sano. Per i casi di 
deterioramento cognitivo sono disponibili invece alcuni studi che hanno valutato l’esercizio 
fisico in combinazione con la stimolazione cognitiva (Olazaran et al. 2004, Muñiz et al. 
2015), tuttavia gli effetti di ciascun trattamento non sono stati isolati e il campione utilizzato 
ha visto l’inclusione e l’analisi indifferenziata di soggetti con MCI e AD di grado lieve e 
moderato.!
Lo studio di questa tesi si concentrerà quindi sull’approfondimento dell’efficacia di queste 
due terapie non farmacologiche, ovvero l’esercizio fisico e la stimolazione cognitiva, nel 
rallentamento della progressione del decadimento cognitivo in soggetti con diagnosi di MCI e 
in soggetti con AD di grado lieve e moderato. 
 
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