Survivin protegge il rene trapiantato dai danni da ischemia/riperfusione (I/R)

Il trapianto di rene costituisce una valida soluzione nei casi di grave danneggiamento o disfunzione dell’organo. Perché il trapianto abbia successo è importante preservare la struttura e la funzione dell’organo trapiantato. Il fenomeno dell’ischemia e della successiva riperfusione (I/R) è inevitabile nel trapianto di un organo, può avere conseguenze nel breve e nel lungo periodo ed è una delle cause principali dell’insuccesso del trapianto. Attualmente non esistono terapie specifiche per prevenire o modulare il danno da I/R. L’I/R danneggia le cellule renali compromettendone la funzionalità e promuove la produzione di chemochine che attraggono le cellule infiammatorie del sistema immunitario, che a loro volta producono specie reattive dell’ossigeno (ROS) e mediatori dell’infiammazione. Il risultato finale di questa cascata di eventi è la morte delle cellule tubulari renali per necrosi e apoptosi.
Survivin è un membro della famiglia di proteine inibitrici dell’apoptosi (IAP) ed esercita un ruolo cruciale nel regolare l’apoptosi, la divisione cellulare e la risposta agli stress. È una proteina essenziale durante lo sviluppo embrionale e per la vitalità dei tessuti e dell’organismo, infatti, la delezione di entrambe le copie del gene survivin è incompatibile con la vita. Survivin è espressa abbondantemente in molti tumori umani, mentre è scarsamente presente nei tessuti sani adulti non proliferanti. Tuttavia le cellule tubulari del rene adulto esprimono la proteina, che, anzi, sembra svolgere un ruolo protettivo contro alcuni insulti esterni. In letteratura è riportato che survivin protegge il rene dal danno indotto da tossine e dal danno da I/R causato dalla chiusura momentanea dell’arteria e della vena renali. Nel laboratorio in cui è stata svolta la tesi, è stato studiato il ruolo di survivin nel modulare il danno da I/R in un modello di trapianto renale singenico nel topo. È stato osservato che l’espressione di survivin aumenta nel rene trapiantato dopo l’I/R. Inoltre, la ridotta espressione di survivin in topi srv +/-, aventi una sola copia del gene survivin, aggrava il danno da I/R subito dal tessuto, provocando una forte attivazione dell’immunità innata, con conseguente infiammazione ed eventuale perdita di funzione del rene trapiantato.
Dato che la ridotta espressione di survivin risulta deleteria per il rene ischemico trapiantato, in questa tesi si è voluto valutare l’effetto dell’over-espressione di survivin nel regolare il danno da I/R in modelli di trapianti renali singenici e allogenici nel topo. In questi ultimi, sono state studiate anche le conseguenze dell’aumento di espressione di survivin sull’attivazione del sistema immunitario del ricevente e sullo sviluppo del rigetto cronico. L’over-espressione di survivin è stata indotta nel donatore iniettando nella vena della coda (hydrodynamic injection) una soluzione contenente plasmidi portanti una copia di cDNA codificante per survivin (srv-pcDNA). Effettivamente, in trapianti singenici, l’over-espressione di survivin nel rene trapiantato minimizza la disfunzione renale, il danno tissutale, l’infiltrazione di neutrofili e macrofagi, lo stress ossidativo e l’apoptosi delle cellule tubulari, mentre favorisce la rigenerazione dei tubuli. Anche reni over-esprimenti survivin al momento del trapianto allogenico (reni srv-pcDNA) preservano la funzione e mostrano un danno tissutale ridotto, una limitata apoptosi delle cellule tubulari ed una minima infiltrazione di neutrofili. In questi reni la rigenerazione del tessuto sembra essere promossa grazie all’elevato numero di cellule tubulari proliferanti ed alla maggiore presenza di macrofagi “riparatori” M2. Inoltre, è stato osservato che la protezione del tessuto trapiantato, dovuta all’aumentata espressione di survivin, si traduce in una ridotta attivazione dell’immunità adattativa (cellule T) contro gli antigeni del donatore e limita il danno anche nel lungo periodo. Infatti, reni srv-pcDNA non mostrano segni di rigetto cronico: lo sviluppo di fibrosi, la presenza di cellule tubulari attivate e l’infiltrazione di cellule dendritiche e linfociti T sono ridotti.
Concludendo, l’over-espressione di survivin nel rene trapiantato potrebbe rappresentare un approccio terapeutico che aiuti a mantenere in buono stato il tessuto al momento del trapianto, modulando di conseguenza la risposta del sistema immunitario del ricevente.