Il metabolismo degli xenobiotici

Il metabolismo degli xenobiotici viene suddiviso in due fasi principali:
1.Fase I o di funzionalizzazione: consiste essenzialmente in reazioni di ossidazione che introducono nella molecola un centro funzionale reattivo, elettrofilo (come il gruppo epossidico) o nucleofilo (-OH; -COOH; -NH2), ma possono aver luogo anche reazioni di riduzione o di idrolisi.
2.Fase II o di coniugazione: caratterizzata principalmente da reazioni di sintesi o di coniugazione con un gruppo idrofilico, fornito da un substrato endogeno.
Gli enzimi del metabolismo degli xenobiotici catalizzano dunque una vasta gamma di reazioni, che in generale tendono ad aumentare l'escreibilità dei composti esogeni, convertendo substrati poco idrosolubili in forme molecolari più polari. I composti ad elevata lipofilicità sono inizialmente metabolizzati dagli enzimi di fase I e i loro metaboliti sono in seguito trasformati dagli enzimi di fase II, mentre le sostanze meno lipofiliche possono essere direttamente convertite dagli enzimi di fase II. Tuttavia, anche se l'esito dei processi di biotrasformazione è in generale di neutralizzare o ridurre l'attività biologica degli xenobiotici, questo non è sempre vero, ma anzi l'intermedio metabolico può risultare più instabile e quindi più reattivo. Comunque, per far fronte ai milioni di sostanze diverse con cui può venire a contatto, l'organismo è dotato di circa un centinaio di enzimi, che sono presenti praticamente in tutti i tessuti. Tuttavia il corredo enzimatico è più ricco nel fegato, che si fa carico principalmente dei processi metabolici.
GLI ENZIMI DI FASE I
Le reazioni della fase I portano all'introduzione di gruppi funzionali, che forniscono i siti per la coniugazione con unità fortemente polari, catalizzata successivamente dagli enzimi di fase II. Si tratta per la maggior parte di reazioni di ossidazione, catalizzate da diverse classi di enzimi:
la monoossigenasi citocromo P450-dipendenti (CYP), saldamente ancorata alle membrane sia mitocondriali che del reticolo endoplasmatico soprattutto degli epatociti, esplica la sua funzione introducendo un atomo di ossigeno nel substrato;
le monoossigenasi flavina-adenina-dinucleotide-dipendenti (FMO), che hanno funzioni simili a quella del CYP ma in generale i substrati risultano essere nucleofili più deboli;
le cicloossigenasi (COX), che ossidano soprattutto composti fenolici e diverse ammine aromatiche, passando attraverso intermedi altamente reattivi che possono legarsi alle macromolecola cellulari;
le monoamminoossidasi (MAO), che si trovano localizzate all'esterno della membrana mitocondriale e molto spesso l'attività ossidativa sulle ammine esogene è particolarmente dannosa in quanto genera aldeidi e ammoniaca che possono raggiungere livelli tossici.
Comunque, il risultato dell'ossidazione è diverso a seconda delle caratteristiche chimiche del substrato e dell'enzima che interviene nella reazione. Ad esempio, se un substrato presenta più posizioni che si prestano ad essere ossidata, è possibile che vada incontro a ripetute ossidazioni e riarrangiamenti intramolecolari dando luogo a molteplici intermedi. Oltre alle reazioni di ossidazione sono considerate nella fase I anche le reazioni di idrolisi e di riduzione, catalizzate dalle idrolasi e dalle reduttasi.
GLI ENIZIMI DI FASE II
Le principali reazioni della fase II del metabolismo, degli xenobiotici, sono le reazioni di coniugazione o di sintesi in cui intervengono:
le glutatione-S-trasferasi (GST) che coniugano con il glutatione un ampio spettro di sostanze elettrofile, generando prodotti che vengono facilmente rilasciati dalle cellule ed escreti;
le N-acetiltrasferasi (NAT) che catalizzano il trasferimento del gruppo acetile dell'acetil-CoA sui gruppi amminici, idrossilici o tiolici aumentando l'escreibilità di molti cancerogeni;
le sulfotrasferasi (SULT) che attraverso solfatazione (aggiunta di un gruppo solfato) rendono i loro substrati endogeni più solubili e diminuisce la loro penetrazione passiva attraverso le membrane cellulari, in questo modo quindi esercitano un'azione detossificante.