Asburgo contro Valois : la ripresa della guerra in Italia

In Germania Carlo V si trovò a  fare i conti con il problema luterano, ma dopo il 1520 la sua attenzione era posta sulle questioni italiane.
Milano dovette essere evacuata  dai francesi nel 1521 e la situazione si fece più difficile con l’elezione di Adriano VI , ex precettore di Carlo V.  Francesco  I  riuscì ad organizzare nel 1524 un esercito di 30mila uomini, per metà composto da svizzeri per entrare a Milano e cingere d’assedio Pavia, ma gli imperiali, con l’aiuto della Germania,  sconfissero i francesi facendo prigioniero Francesco I. quest’ultimo fu costretto a firmare il trattato di Madrid (1526) rinunciando a Milano e alla Borgogna.
Le promesse non vennero mantenute infatti nel 1526 venne stipulata a Cognac una lega difensiva tra la Francia, papa Clemente VII, Firenze e Venezia, intanto i turchi avanzavano in Ungheria alleati di Francesco I.
I lanzichenecchi al servizio di Carlo V assediarono Roma.
Quando un esercito francese mosse contro Napoli occupando Genova, ANDREA DORIA, che era un alleato dei francesi passò dalle parti dell’imperatore Carlo V; così l’esercito francese dovette ritirarsi dal Mezzogiorno.
Carlo V nel 1529 firmò col pontefice la pace di Barcellona e dopo si conciliò con Francesco I che rinunciava ai domini italiana ma si teneva la Borgogna. Successivamente Carlo V venne incoronato imperatore a San Petronio e ottenne dal pontefice l’incarico della convocazione di un Concilio per sanare lo scisma religioso e procedere alla riforma della Chiesa, ma in cambio il papa Clemente VII ebbe l’appoggio delle armi imperiali per riportare i Medici a Firenze.