SISTEMA NOCICETTIVO

Il dolore:
Il dolore è un'esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno. È la percezione dello stimolo nocicettivo (con componente emozionale).

Da un lato, il dolore segnala un danno potenziale o reale ai tessuti ed è quindi un indispensabile campanello d'allarme per rilevare e rispondere in modo adeguato alle minacce per l'organismo; dall'altro, il dolore può diventare esso stesso una patologia, quando viene meno la sua relazione con una causa scatenante e, quindi la sua utilità nel segnalare un danno organico e quando esso permane come sintomo residuo, spesso disabilitante e limitante per l'autonomia e la serenità del paziente.

La mancanza di nocicezione, ovvero la trasduzione dello stimolo che può arrecare un danno, quindi, produce quadri patologici gravissimi, poiché il ruolo fondamentale dei nocicettori non è quello di generare dolore, ma appunto quello di fornire i segnali necessari alla sua localizzazione:

1. Posso avere un dolore intermittente mentre i nocicettori sono in continua scarica
2. Posso percepire un forte dolore anche senza una precisa attività nocicettiva
3. Il danno tissutale provoca anche un processo infiammatorio, con attivazione del sistema immunitario, che stimola la conduzione del segnale nocicettivo.

La particolarità dell'esperienza del dolore è l'enorme influenza che hanno su di essa componenti diverse, sensoriali, emotive e cognitive, e più in generale lo stato psicofisico individuale.

Nocicezione e trasmissione del dolore:
Il processo sensoriale che produce la sensazione di dolore viene definito nocicezione, cioè l'analisi di uno stimolo che può arrecare un danno tissutale.

I nocicettori, nella cute, sono presenti in tutto il corpo (tranne polmoni e cervello: qui i nocicettori innervano solo le meningi) sia in superficie che in profondità, con densità di circa 40/cm².

Tipi di nocicettori nella cute:

• Meccanonocicettori = rivelano stimoli cutanei meccanici (pressione/stiramento) di intensità maggiore rispetto a quella che attiva i meccanocettori del tatto;
• Termonocicettori = si attivano per temperature estreme (> 45° C o < 5° C)

Entrambi sono detti SPECIFICI, costituiti da FIBRE A DELTA.

• Nocicettori polimodali = sensibili a stimoli meccanici, termici e chimici, anche non dolorosi.

Sono ASPECIFICI, costituiti da FIBRE AMIELINICHE C, e rispondono anche a determinate sostanze chimiche, come quelle che si liberano in seguito a una lesione di un tessuto causata da evento traumatico o sofferenza metabolica o introdotte dall'esterno. In caso di lesione tissutale, i nocicettori stessi amplificano la risposta nocicettiva, liberando dai loro terminali collaterali sostanze vasoattive, come la sostanza P che, aumentando la permeabilità dei vasi della zona lesa, favoriscono la fuoriuscita di ulteriori sostanze chimiche pro-infiammatorie che stimolano le fibre stesse → funzione afferente delle fibre dolorifiche.

• Nocicettori silenti = si trovano nei visceri e trasmettono segnali dolorifici solo in condizioni di sofferenza tissutale (infiammazione/lesione). Le sensazioni dolorifiche provenienti dai visceri sono meno dettagliate e localizzabili rispetto a quelle cutanee; tuttavia, il dolore viscerale può essere molto intenso e segnalare distensione o stimolazione meccanica intensa della parete degli organi oppure sofferenza tissutale.
• Specifiche fibre C per la trasmissione del prurito = a conduzione molto lenta, solo in alcuni distretti.

In generale, il segnale dolorifico viene trasmesso da fibre di diametro inferiore e a conduzione più lenta rispetto al segnale tattile e propriocettivo.
Le fibre A Delta e C mediano segnali qualitativamente differenti:

1. Fibre mieliniche a Delta → dolore primario, acuto, puntiforme, intenso, facilmente localizzabile;
2. Fibre amieliniche C → dolore secondario, sordo, persistente, fastidioso e meno localizzabile.

1. Nella lamina I, o zona marginale di Lissauer, terminano fibre a Delta e C che prendono contatto con neuroni di proiezione diretti al talamo.
2. Nella lamina II, o sostanza gelatinosa di Rolando, terminano fibre a Delta e C, che prendono contatto con una rete di interneuroni in grado di integrare e regolamentare l'informazione afferente (qui avviene anche un'azione inibitrice sulle afferenze nocicettive).
3. Nella lamina V, le fibre a Delta fanno sinapsi con neuroni che proiettano al tronco dell'encefalo e al talamo. Questi neuroni hanno dendriti che prendono contatto con altre lamine del midollo, e quindi integrano segnali provenienti anche da fibre dolorifiche C e da fibre mieliniche di grande diametro A Alfa e A Beta.

- Perdita della sensibilità termica e dolorifica nella gamba sx (controlaterale)
- Perdita della sensibilità tattile e vibratoria nella gamba dx (ipsilaterale)

Il NT principalmente implicato nella sinapsi tra fibre afferenti e di proiezione è il glutammato, che agisce su recettori AMPA (risposta + rapida) e NMDA (risposta + lenta); ci sono anche numerosi peptidi, in particolare la sostanza P. Parte delle info nocicettive in arrivo attiva riflessi antinocicettivi, agendo attraverso circuiti locali.

Il principale SISTEMA di proiezione centrale delle info dolorifiche è quello SPINOTALAMICO:

1. Le fibre afferenti primarie fanno sinapsi nel corno posteriore con neuroni secondari
2. Da qui, l'assone del 2° neurone decussa e risale lungo i cordoni anterolaterali della s.bianca midollare. La connessione tra midollo e talamo è quindi diretta, a differenza del tatto.
3. Il tratto spinotalamico termina nel nucleo ventroposterolaterale (VPL) del talamo e ai nuclei intralaminari e della linea mediana, analogamente alle fibre del tatto (3° neurone).

La differenza principale tra vie di trasmissione del tatto e del dolore, risiede nella sede della prima sinapsi: nel tatto, essa si trova nei nuclei dei cordoni posteriori de bulbo; nel dolore si trova nel corno posteriore della sostanza grigia midollare.

Il SISTEMA DI INNERVAZIONE DELLA TESTA segue una via specifica:

• I neuroni afferenti decorrono nel V nervo cranico (trigemino), il loro soma è localizzato nel ganglio trigeminale e terminano nel nucleo sensitivo principale del trigemino, nel ponte, nel nucleo della radice discendente del trigemino, esteso tra bulbo e zona cervicale del midollo, e nel nucleo mesencefalico (propriocettiva).
• Da qui, le fibre decussano e ascendono accanto al fascio spino-talamico per terminare nel nucleo ventro-posteromediale (VPM) del talamo e infine in SI.

I nuclei VPM e VPL proiettano alle cortecce somatosensoriali SI e SII e ad aree corticali specifiche, dove si trova il 4° neurone della via nocicettiva. La rappresentazione corticale del dolore nella via spinotalamica è quindi prevalentemente controlaterale all'origine dell'afferenza nocicettiva.

Qualità del dolore:
Le vie di trasmissione che terminano sul nucleo VPL/VPM del talamo vengono dette neo-spinotalamiche, in quanto filogeneticamente più recenti (dolore neo-spinotalamico → pungente, meno duraturo e meglio localizzabile); oltre ad esse, esistono proiezioni dolorifiche midollari filogeneticamente più antiche ai nuclei intralaminari e ai nuclei della linea mediana del talamo, che costituiscono la via paleospinotalamica (dolore paleo-spinotalamico → profondo, urente e meno localizzabile).
Questi nuclei contengono neuroni con campi recettivi più grandi, proiezioni cortico-sottocorticali più estese, incluse l'area del cingolo e l'insula, e contribuirebbero agli aspetti cognitivi-emotivi dell'esperienza del dolore e alle reazioni motorie al dolore.

Altre aree corticali importanti per l'elaborazione del dolore:
La risposta cerebrale al dolore coinvolge innanzitutto SI e SII, caratterizzate da neuroni con campi recettivi piccoli e proiezioni dai nuclei talamici VPL e VPM.
Queste regioni, insieme all'insula posteriore (che riceve info direttamente dal nucleo VPL, dai nuclei profondi del talamo e dalle cortecce SI e SII), elaborano le componenti più sensoriali-discriminative della sensazione acuta di dolore, permettendo la localizzazione precisa dello stimolo e la valutazione dell'intensità della sensazione dolorosa. L'insula sembra anche coinvolta nell'identificazione di uno stimolo come doloroso, come testimoniato da rari pazienti affetti da asimbolia, per la quale, in seguito a lesione dell'insula, non si è in grado di distinguere uno stimolo doloroso da uno neutro.
Le componenti più emotivo-affettive della sensazione dolorosa sono codificate principalmente dalla corteccia del cingolo anteriore, situata in profondità nel telencefalo, che possiede neuroni con campi recettivi più ampi, riceve afferenze dai nuclei intralaminari del talamo ed è collegata ad aree profonde importanti per l codifica delle emozioni come l'amigdala. Questa regione sarebbe molto importante per la valutazione della spiacevolezza della sensazione dolorosa.
Inoltre, ci sono aree associative frontali nella corteccia prefrontale che sarebbero implicate nell'elaborazione successiva, anche di lungo termine, dell'esperienza del dolore, amplificandone o riducendone l'impatto in base alla valutazione circa le conseguenze della patologia dolorosa, con effetti diversi in funzione della struttura di personalità del paziente e della sua capacità di reazione. Lesioni di queste regioni, come la lesione frontale o la psicochirurgia, producono scarse reazioni agli stimoli ambientali, inclusi quelli dolorosi.
Insieme alle aree corticali, si attivano anche numerose strutture sottocorticali, che ricevono direttamente info ascendenti: una di esse è la formazione reticolare, attivata durante l'ascesa dei segnali nocicettivi, che favorisce lo stato di allerta e le reazioni immediate del dolore; inoltre, le afferenze dirette all'ipotalamo e all'amigdala permettono l'innesco di risposte autonomiche ed emotigene importanti per le reazioni più rapide al dolore, favorendo i comportamenti difensivi immediati.

Riassunte…

• Insula posteriore = identificazione dello stimolo come doloroso (asimbolia per il dolore)
• Corteccia del cingolo anteriore = potrebbe avere un ruolo nell'empatia derivata dall'osservazione del dolore inflitto ad altri
• Corteccia prefrontale = implicata negli aspetti valutativi e decisionali di risposta ad uno stimolo
• Formazione reticolare = attivata dai segnali nocicettivi, favorisce lo stato di allerta e le reazioni immediate al dolore
• Ipotalamo e Amigdala = innesco di risposte autonomiche ed emotigene importanti per le reazioni più immediate al dolore, favorendo i comportamenti difensivi immediati.

Iperalgesia:
Si parla di iperalgesia quando determinati tessuti sono ipersensibili alle stimolazioni e la loro soglia dolorifica diminuisce. In condizioni patologiche (tessuto danneggiato o infiammato), il sistema sensoriale è sensibilizzato, cioè anche uno stimolo di bassa intensità provoca la percezione di dolore.
Esistono l'iperalgesia primaria (interessa l'area del tessuto danneggiato) e secondaria (interessa porzioni adiacenti all'area danneggiata).

Aree danneggiate di tessuto liberano sostanze (liquido infiammatorio) che aumentano la nocicezione:

1. Bradichinina = ormone peptidico che depolarizza il nocicettore e varia la sensibilità dei canali ionici
2. Prostaglandina = derivato acidico che aumenta la sensibilità dei nocicettori ad altri stimoli non dolorosi (l'aspirina inibisce la sintesi di tale sostanza)
3. Sostanza P = NT peptidico che aumenta la vasodilatazione e attiva un mastocita (sistema immunitario) che rilascia istamina, che depolarizza il neurone. Rilascia anche capsaicine, che si trova anche nel peperoncino (attiva anche i termorecettori).

Quindi… in condizioni normali il sistema sensoriale non è sensibilizzato: uno stimolo di bassa intensità non provoca dolore e uno stimolo di intensità più elevata provoca dolore. In condizioni patologiche (tessuto danneggiato o infiammato) il sistema è sensibilizzato: anche uno stimolo di bassa intensità provoca dolore.
Analgesia:
Il sistema nervoso possiede una capacità notevole di modulare le afferenze nocicettive in modo da ridurre il dolore percepito in
determinate circostanze.

I meccanismi dell'analgesia sono 2:

1. Di origine spinale  = modulazione competitiva delle afferenze dolorifiche esercitata da fibre mieliniche di grosso calibro (tattili). Si basa sulla teoria del cancello, per cui fibre di grosso calibro attivano interneuroni in grado di inibire le fibre di proiezioni nocicettive → quando una stimolazione tattile o pressoria profonda compete con una stimolazione dolorifica, i segnali afferenti diminuiscono e noi proviamo meno dolore. Tale “cancello” può essere chiuso o aperto. Cancello chiuso = la fibra a β stimola l'interneurone inibitorio, che va a bloccare la trasmissione dell'impulso dolorifico al cervello. Cancello aperto = la fibra C blocca l'azione inibitoria dell'interneurone, quindi il segnale doloroso è libero di passare
2. Di origine sovraspinale = agisce inibendo l'ingresso e la trasmissione del segnale nocicettivo midollare. Nella sostanza grigia periacqueduttale del mesencefalo ci sono proiezioni discendenti ai nuclei del rafe (come il magno rafe - serotoninergici) e al locus coeruleus (noradrenergico) → da qui proiezioni inibitorie sulle afferenze alle corna posteriori del midollo. Queste regioni contengono recettori oppiacei (artificiali come la morfina o endogeni come le β-endorfine) e cannabinoidi (endogeni ed esogeni) che esercitano un forte effetto analgesico. Il naloxone, sostanza farmacologica usata anche come antagonista per il trattamento dell'abuso di oppiacei, può bloccare questo meccanismo di analgesia. Oltre che da farmaci/sostanze endogene, queste vie discendenti possono essere attivate da segnali provenienti da determinate strutture cerebrali, come l'ipotalamo – nell'analgesia da stress – o la corteccia prefrontale – in stati di meditazione profonda o nell'effetto placebo.