Controllo del flusso metabolico

La velocità del flusso degli intermedi attraverso una via metabolica deve essere costante; cioè la velocità di sintesi e di demolizione di ogni singolo intermedio mantengono questi composti a una concentrazione costante. Questo stato corrisponde a quello con la massima efficienza termodinamica. Le concentrazioni degli intermedi e quindi i livelli del flusso metabolico a cui viene mantenuta una via metabolica variano con le necessità dell'organismo, mediante un sistema altamente sensibile a intricati controlli.
GENERAZIONE DEL FLUSSO
Il flusso metabolico attraverso una via intera viene determinato dalla sua tappa (oppure tappe) chhe controllano il flusso che, per definizione, è molto più lenta di tutte le altre tappe. Il prodotto (o i prodotti) della tappa che controlla la velocità viene rimosso prima che possa equilibrarsi con il reagente; questa tappa opera quindi in condizioni lontane dall'equilibrio e ha una variazione di energia libera standard profondamente negativa. Il flusso attraverso una tappa che controlla la velocità può essere modificato principalmente in due modi:
1.Controllo allosterico: molti enzimi sono regolati allostericamente da effettori che molto spesso sono anche substrati, prodotti o coenzimi della via. Uno di questi è la PFK, un importante enzima per il controllo della glicolisi;
2.Modificazione covalente (interconversione enzimatica): molti enzimi che controllano i flussi di vie metaboliche hanno siti specifici che possono essere fosforilati o defosforilati enzimaticamente oppure modificati covalentemente in qualche altro modo. Questi processi di modificazione enzimatica alterano profondamente le attività degli enzimi modificati.
CONTROLLO DELLA GLICOLISI NEL MUSCOLO
Osservando un elenco delle variazioni di energia libera standard (ΔG°') e della variazione di energia libera reale (ΔG) di ogni reazione della glicolisi, osserviamo che, nel muscolo cardiaco in condizioni fisiologiche, soltanto tre reazioni, quelle catalizzate dall'esochinasi, dalla fosfofrutto chinasi e dalla piruvato chinasi, funzionano con una variazione di energia libera profondamente negativa. Queste reazioni non all'equilibrio della glicolisi sono quindi possibili punti di controllo del flusso. Infatti, la PFK (fosfofrutto chinasi) è un enzima tetramerico con sue stati conformazionali, R e T, che sono tra loro in equilibrio. In questo caso, l'ATP è sia un substrato che un inibitore allosterico della PFK. Ogni subunità ha due siti di legame per l'ATP: uno è il sito per il substrato e l'altro è il sito inibitorio. Il sito per il substrato lega l'ATP ugualmente bene in entrambe le conformazioni, ma il sito inibitorio lega quasi esclusivamente l'ATP quando l'enzima è nella conformazione T. L'altro substrato della PFK, il F6P, si lega preferenzialmente allo stato R. Di conseguenza, ad elevate concentrazioni, l'ATP, si comporta come un inibitore allosterico eterotropico della PFK legandosi allo stato T e quindi spostando l'equilibrio T→R verso la formazione di T che ha una minor affinità per il F6P. Comunque, l'inibizione della PFK ad opera dell'ATP può essere rimossa dall'AMP. Ciò dipende dal legame preferenziale dell'AMP allo stato R della PFK.