Trattamento delle setticemie con immunoglobuline nel paziente grande ustionato. Esperienza su 15 pazienti.

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terapia con immunoglobuline, nelle sepsi da gram + e gram �, 
come terapia utile nella prevenzione dei decessi da sepsi. 
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L�INFEZIONE NEL PAZIENTE USTIONATO 
 
L�infezione ha da sempre rappresentato una delle complicanze 
piu� temute dell� ustione per l�alta percentuale di decessi ad essa 
associati (Saizy et al.) 
(42)
. 
Rappresenta infatti, oggi, il piu� importante fattore di morbilit� e 
mortalit� dell�ustionato. (Le et al. 1986, Luterman et al. 1986, 
Merrel et al. 1987). Nel determinismo del quadro ultimo e piu� 
pericoloso dell� infezione, la setticemia, concorrono soprattutto 
tre fattori che, nel normale, regolano l�omeostasi tra uomo e flora 
microbica:  
 difese  
 agenti patogeni 
 ambiente. 
Nell�ustionato viene a mancare una delle piu� importanti barriere 
contro l�infezione: l�integrit� cutanea. Contemporaneamente le 
lesioni costituiscono un ottimo terreno di coltura che favorisce la 
proliferazione dei microrganismi. A questo si associano le 
alterazioni fisiopatologiche caratteristiche del �trauma Ustione�, 
 4
le quali causano una compromissione delle difese endogene per 
depressione della funzione del sistema reticolo-endotelio, dei 
granulociti neutrofili e del sistema immunitario in genere. In 
questo modo anche i germi cosiddetti �saprofiti� assumono 
potenzialit� patogena. A complicare ulteriormente la rottura di 
questo dinamico equilibrio intervengono antibiotici e 
chemioterapici che, selezionando ceppi resistenti, favoriscono 
l�ulteriore virulentazione dei microrganismi. 
Le fonti di contaminazione per l�ustionato sono di due categorie: 
 autoctone dalla flora resistente 
 ambientali 
Le prime (pari al 16% del totale) 
(1)
 sono rappresentate dai germi 
presenti sulla cute stessa (sulla quale sono rappresentati 
soprattutto difteroidi, enterococchi, streptococchi, coliformi, 
pseudomonas, micobatteri, sporigeni, funghi e stafilococchi, i 
quali in condizioni di integrit� cutanea impediscono 
l�attecchimento dei patogeni entrando in competizione con essi) 
ed a livello del canale gastroenterico. 
Le seconde (in causa nell�84% dei casi) 
(1)
 sono invece 
rappresentate dai materiali di medicazione, dalla cateterizzazione 
 5
arteriosa, venosa e urinaria, dalle insufficienti misure di antisepsi 
ed asepsi preventiva e dalla contaminazione involontaria di 
personale sanitario occasionalmente portatore. Queste ultime 
sono le cosiddette infezioni crociate 
(30)
 : si tratta della 
trasmissione di batteri da paziente a paziente (mediata dalle 
persone che entrano in contatto diretto con i degenti). 
La porta d�entrata piu� importante nell�ustionato per la 
penetrazione dei microrganismi e� la piaga da ustione. Secondo 
Gelfand le infezioni del grande ustionato possono essere 
classificate in : 
1. invasione dell�escara (burn wound invasion, pari a 10
5 
U.F.C per grammo di tessuto biopsiato) ; 
2. l�infezione grave dell�escara (burn wound sepsis, che 
corrisponde alla presenza di 10
5 
U.F.C per grammo di 
tessuto biopsiato); 
3. forme generalmente secondarie alla localizzazione cutanea 
(setticemia, infezioni urinarie, polmonite, tromboflebite, 
endocardite, infezioni dei tessuti molli). La colonizzazione 
batterica del paziente ustionato dipende largamente dalla 
percentuale della superficie coinvolta: Barisoni 
(8)
 riporta 
 6
che per un�ustione media del 30%, in decima giornata, solo 
nell�8% dei casi non sono presenti batteri patogeni sulla 
superficie cutanea. 
 
L�incidenza di una complicanza setticemica negli ustionati e� 
pari al 9%, ed e� massima per ustionati tra il 40-70% 
(8)
. Le 
infezioni insorgono con frequenza massima tra il 6�-16� giorno
(1)
; 
in particolare si possono distinguere quattro fasi successive 
(27)
, 
ciascuna caratterizzata da una diversa ecologia: inizialmente 
dominano stafilococchi e streptococchi; quindi tra 4�-20� giorno 
si repertano sia Gram-positivi sia Gram-negativi; tra 15�-30� 
giorno prevalgono i Gram-negativi; infine, nel paziente in via di 
guarigione, qualora permangono aree di granulazione, si assiste 
alla ricomparsa di stafilococchi. 
Gram-positivi e Gram-negativi non solo hanno diversa 
cronologia di comparsa, ma anche clinicamente producono dei 
quadri tipici che consentano una diagnosi presuntiva. Localmente 
vi sono segni e sintomi comuni a tutti i germi (approfondimento 
della necrosi, viraggio di profondit� dal 2� al 3� grado, 
distruzione del tessuto di granulazione, mancato attecchimento di 
 7
eventuali innesti, edema, dolenza, iperemia ai margini della 
piaga) 
(1)
.Altri segni sono invece specifici per taluni batteri: il 
Pyocianeo conferisce un caratteristico colorito verde-azzurro ed 
uno sgradevole odore di �frutta marcia� alle lesioni; cos� 
l�Escherichia�coli si riconosce per il tipico odore fecale. A 
livello sistemico la sepsi da Gram-negativi e caratterizzata da 
insorgenza rapida (in 12-36 ore), ipotermia, leucopenia, cianosi, 
ipotensione improvvisa ed emocoltura positiva o negativa. Per i 
Gram-positivi, invece, l�esordio e� meno brusco: la temperatura 
aumenta gradualmente (in 2-6 giorni), accompagnata da un 
parallelo incremento dei leucociti, ipotensione ingravescente ed 
emocoltura sempre positiva 
(1)
. Tale divergenza si spiega con la 
diversa patogenesi per l�una e l�alta categoria di batteri. Mentre 
per i Gram-positivi l�azione lesiva e� legata alla presenza in 
circolo del microrganismo (batteremia), per i Gram-negativi ci� 
non e� necessario potendo questi agire generando una tossiemia 
generalizzata, in assenza di corpi batterici nel sangue. 
L�interessamento delle vie urinarie e� essenzialmente dovuto 
all�applicazione del catetere uretrale con il quale inevitabilmente 
penetrano anche i germi. Per questo motivo il paziente viene 
 8
costantemente controllato con colture dell�urina, ed il catetere 
viene sostituito ogni dodici giorni. Le manifestazioni cliniche 
dell�infezione del tratto urinario poco si discostano dal quadro 
setticemico, ma chiaramente la sintomatologia e� nel complesso 
meno eclatante. Una trattazione separata merita la candidemia. In 
tal caso l� invasione sistemica pu� partire dal canale digerente, 
ma un contributo certamente piu� significativo e� dato da cateteri 
endovenosi dai quali pu� originarsi una tromboflebite micotica
(1)
. 
La setticemia fungina pu� essere sospettata quando il trattamento 
antibiotico non sortisce l�effetto atteso. Per concludere questa 
rapida panoramica sugli aspetti clinico-microbiologici dell� 
infezione nell�ustionato vanno ricordati i fattori predisponesti e 
favorenti l�instaurarsi di un quadro setticemico: le et� estreme 
(1)
, 
la percentuale e la profondit� delle lesioni, le patologie 
concomitanti o pregresse (diabete, malnutrizione, 
immunosoppressione congenita, acquisita e farmacologia, 
etilismo), il mancato controllo dell�infezione locale (per 
insufficiente profilassi antibiotica e antisettica topica). 
 9
EVOLUZIONE DELL�EZIOLOGIA NELLE 
INFEZIONI DELL�USTIONATO 
 
All'inizio del secolo l�eziologia delle infezioni nell�ustionato era 
rappresentata per 80% dallo streptococco pyogenes (Dumbar, 
1934; Cruickshank,1935; Wilson, 1938; Harkins,1942). 
Con l�avvento della penicillina gia� dagli anni quaranta tale 
percentuale diminu� drasticamente (Colebrook e collaboratori nel 
1974 mediante penicillina e sulfatiazole topici ridussero 
l�incidenza di tale batterio al 5%). Quindi dal 1950-60 il 
patogeno piu� importante divenne lo stafilococco aureus : 
Moncrief e Tepliz lo isolarono nel 75% dei pazienti setticemici, 
Colebrook 
(13)
 nel 60-70%. 
Lo Pseudomonas aeruginosa nello stesso periodo era in causa per 
una piccola percentuale (secondo Colebrook pari all�8%). Ma 
con l�introduzione di antibiotici efficaci contro lo stafilococco 
aureus si verific� un progressivo aumento dei Gram-negativi 
(specialmente dello Pseudomonas e tra i coliformi, in ordine 
 10
decrescente, dell�E-coli, Enterobatteri, Citrobacter, Serratia, 
Aeromonas), nonch� delle infezioni micotiche. 
Progressivamente sino al 1985 le incidenze relative di 
Stafilococco aureus, Pseudomonas aeruginosa e gram-negativi si 
sono stabilizzate senza variazioni negli ultimi anni. 
Da un�analisi della letteratura piu� recente, l�eziologia delle 
infezioni viene cosi� ripartita: Stafilococco aureus 25%-70%, 
Pseudomonas aeruginosa 25%-45%, Escherichia coli 4%-30%, 
Proteus mirabilis 15%-20%, Klebsiella 4%-10% , Enterobacter 
cloacae 5%-10%, Enterococchi 4%-20% 
(11, 24, 27)
. Alla base di 
queste continue oscillazioni nell�ambito delle percentuali relative 
dei diversi microrganismi sta la pressione selettiva operata dagli 
antibiotici sui ceppi batterici resistenti, costringendo alla 
continua ricerca di farmaci nuovi e sempre piu� efficaci. 
Numerosi sono i dati in letteratura su tale argomento; gia� tra il 
1976 ed il 1979 De Negri et al. avevano notato un netto calo 
della sensibilit� dello Pseudomonas aeruginosa verso 
carbenicillina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, 
rifampicina, ac-nalixidico, cloramfenicolo (mentre si manteneva 
elevata per la colimicina). 
 11
Tra il 1976 ed il 1988 Donati et al. ottennero i seguenti risultati: 
tutti i microrganismi isolati erano resistenti alla penicillina, 
ampicillina, carbenicillina, ad eccezione dello Pseudomonas e 
dell�E-coli che rispondevano alla carbenicillina e degli 
Enterococchi sensibili all�ampicillina. Le cefalosporine 
mantenevano un�elevata attivit� verso tutti i batteri tranne lo 
Pseudomonas, e l�E-cloacae, Stafilococco aureus, Pseudomonas 
aeruginosa, Enterocochi e Proteus mirabilis rimanevano 
altamente resistenti alla gentamicina. Infine nel 1988 sono 
comparsi ceppi di Pseudomonas e la Klebsiella resistenti 
all�amikacina (Pandit 1988). Per questo motivo vi e� stata una 
continua sperimentazione di farmaci sempre diversi con 
l�obbiettivo di contrastare di volta in volta le resistenze 
emergenti. I migliori risultati nel Centro Ustioni di Padova, sono 
stati ottenuti, contro lo Pseudomonas, con aminoglicosidi 
(soprattutto amikacina e netilmicina), cefalosporine dell� ultima 
generazione (ceftazidime, ceftizoxima, cefoperazone), ed 
aztreonam. Per lo Stafilococco aureus la sensibilit� maggiore era 
conservata nei confronti di cefomandolo, vancomicina e 
 12
netilmicina. Per gli Enterococchi l�ampicillina rimaneva 
l�antibiotico di elezione 
(23)
. 
I dati piu� recenti (Signorini 1989 -1998) mostrano una 
situazione favorevole per i Gram-negativi (ad eccezione di 
Pseudomonas e Citrobacter). Un�attivit� superiore agli antibiotici 
classici rivelano aztreonem, pefloxacina, imipenem, teicoplanina, 
anche se ultimamente forme resistenti hanno cominciato ad 
apparire. 
 13
CENNI DI IMMUNOLOGIA 
 
L�organismo, in condizioni normali, e� dotato di un sistema 
difensivo basato su due principali meccanismi: quello non 
specifico del sistema infiammatorio e quello specifico del 
sistema immunitario. 
Esistono complesse interazioni tra i due sistemi, ed entrambi 
sono compromessi in pazienti con gravi ustioni. 
Le conoscenze riguardanti l�organizzazione e la funzione del 
sistema immunitario si sono enormemente sviluppate negli ultimi 
decenni. Mentre inizialmente prevaleva l�opinione che l�attivit� 
del sistema immunitario fosse limitata a riconoscere ed eliminare 
virus, batteri e tossine, oggi si ritiene che il sistema immunitario 
sia un complesso con funzioni di autoregolazione, in connessione 
con il numero rilevante di altri sistemi. 
L�equilibrio all�interno del sistema immunitario, e quindi 
�l�omeostasi�, attraverso interazioni reciproche tra i suoi 
componenti. Le reazioni immunitarie contro strutture del proprio 
organismo e contro antigeni esterni, cos� come le reazioni 
 14
infiammatorie, vengono controllate in modo da rimanere 
localizzate 
(35,36)
. Le immunoglobuline hanno una funzione 
chiave attraverso il legame idiotipo - anti idiotipo e l�iterazione 
con i recettori su vari tipi di cellule; quindi un sistema di 
regolazione per ricomporre l�equilibrio immunitario. Secondo gli 
Autori queste conoscenze hanno modificato il nostro modo di 
pensare circa le propriet� farmacologiche delle immunoglobuline 
endovena che acquistano un significato sempre maggiore come 
sistema di regolazione per ricomporre l�equilibrio 
immunologico.
(3,17)
 
Non sempre il sistema immunitario si trova nella possibilit� di 
mantenere il naturale equilibrio o di ricomporlo dopo una 
disfunzione. 
Questa situazione caratterizzata da uno squilibrio immunologico 
si rende manifesta, da un punto di vista clinico, in caso di 
infezioni batteriche gravi e di malattie autoimmuni. 
Le gravi infezioni batteriche inducono due situazioni 
fisiopatologiche contrapposte: il processo infiammatorio 
generalizzato e la paralisi immunitaria 
(22)
. 
 15
Attraverso le eso ed endotossine il processo infiammatorio 
generalizzato pu� aumentare l�attivazione dei monociti, dei 
macrofagi, dei granulociti e delle cellule endoteliali. 
La conseguenza di tutto ci� e� una incrementata produzione e una 
liberazione in circolo di citochine proinfiammatorie come ad 
esempio IL1, IL6, IL2, TNFα, prostaglandine, leucotrieni, PAF, 
fattori del complemento 
(43)
. 
La risposta immunitaria sistemica scatenata da questa situazione 
pu� portare a disturbi del microcircolo, alla formazione 
generalizzata di edemi, a vasodilatazione ed ad un abbassamento 
di pressione 
(9)
. Una attiva reazione infiammatoria sistemica 
induce una controregolazione. Vengono prodotte citochine 
antinfiammatorie come l�antagonista del recettore per 
l�interleuchina-1 (IL-1RA), l�interleuchina-4 e l�interleuchina-10. 
In tale situazione, il sistema immunitario non � pi� in grado di 
reagire ad una infezione batterica con una adeguata risposta. 
L�alterazione coinvolge non solo il sistema immunitario ma 
anche quello del complemento, il sistema della coagulazione, il 
sistema chinina-callicreina.