Stadio, grado istopatologico, morfometria nucleare e marcatori di proliferazione nel carcinoma renale

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 Innanzitutto abbiamo esaminato i pi� classici e consolidati fattori 
prognostici come lo stadio secondo Robson, il grado istopatologico 
nucleare ed il tipo istologico. In seguito ci siamo soffermati su fattori 
prognostici di pi� recente acquisizione, quali i marcatori di prolifera-
zione cellulare, Ki-67 e PCNA, e la morfometria nucleare, eseguita 
con l�ausilio del computer. 
  
 
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EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO 
 
Il carcinoma a cellule renali � un cancro abbastanza caratteristico 
dell�adulto, ricorrendo rispettivamente con 5,6 casi su 100.000 perso-
ne nel sesso maschile e 4,1 casi su 100.000 persone in quello  femmi-
nile. Approssimativamente ogni anno negli Stati Uniti sono diagnosti-
cati 30.000 nuovi casi di carcinoma renale e  vengono registrati 
12.000 morti [4]. Questa neoplasia � rara nelle prime due decadi della 
vita, rappresentando solo il 2% dei tumori renali pediatrici. Pochi casi 
si verificano prima dei 40 anni di et� , tuttavia da questa et� in poi la 
loro incidenza va aumentando sino a raggiungere un picco significati-
vo tra la sesta e la settima decade di vita. Tra i pazienti con carcinoma 
renale il rapporto tra soggetti di sesso maschile e di sesso femmine � 
di circa 2:1.Le reali cause di questo tumore sono purtroppo sconosciu-
te; possiamo cos� individuare solo dei fattori di rischio.  
Il fumo di sigaretta � il maggior fattore di rischio , esso � infatti cor-
relato al 30% dei casi; l�aumentato rischio di contrarre tumore �  stato 
messo in relazione al numero di anni durante i quali si � fumato, pi� 
che al numero di sigarette fumate pro die. E� stato inoltre dimostrato 
come questo rischio decresca significativamente con gli anni di asten-
sione dal fumo, con una riduzione dal 25% al 30% dopo 10 o 15 anni 
di cessazione. [5] 
L�obesit� � un altro importante fattore di rischio con pi� del 25% 
dei casi ad essa correlati. Essa � risultata di particolare  significato tra 
le donne: la sua importanza � pari a quella riscontrata nella associa-
zione tra aumentato peso corporeo e cancro dell�endometrio. Il mec-
canismo responsabile degli effetti della obesit� non � ancora chiarito, 
sono stati chiamati in causa possibili cambiamenti ormonali come ad 
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esempio aumentati livelli degli estrogeni endogeni, in particolar modo 
tra le donne in postmenopausa.[6]   
Un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma renale � stato ri-
scontrato in relazione alla diminuzione  dei livelli di attivit� fisica tra 
gli uomini. Soggetti maschi impiegati in attivit� lavorative sedentarie 
per lunghi periodi della vita (come  impiegati, dirigenti, liberi profes-
sionisti) hanno infatti un aumento del rischio del 25% di avere tale ne-
oplasia  ; al contrario soggetti maschi impiegati in intense attivit� la-
vorative (come carpentieri ed operai ) mostrano un decremento signi-
ficativo di tale rischio. Questo discorso non vale per il sesso femmini-
le probabilmente per questioni ormonali.[7][8]  
Fattore di rischio � considerato anche il consumo frequente di frittu-
re di carne di vitello o di pollo, ma non l�uso di carne in generale. 
L�associazione con le fritture si spiega con la generazione durante 
questo procedimento di cottura di amine eterocicliche aromatiche. Si � 
inoltre constatato il ruolo protettivo nei confronti del cancro apportato 
dal consumo costante di agrumi, retinolo (vitaminaA), vitamina C, β -
carotene, α -tocoferolo.[9]   
Per molti anni sono stati chiamati in causa come  ulteriori fattori di 
rischio per lo sviluppo di carcinoma renale molti analgesici, quelli pi� 
spesso evocati sono stati la fenacetina, l�acetaminofene (paracetamo-
lo), i salicilati (soprattutto l�aspirina), i pirazoloni. In molti studi � e-
mersa senza dubbio  la  implicazione degli analgesici contenenti fena-
cetina nella eziologia dei cancri uroteliali di vescica ureteri e pelvi re-
nali; per quanto concerne il loro ruolo nello sviluppo del carcinoma a 
cellule renali renale le prove raccolte sono meno significative ed il pa-
rere dei clinici in merito � spesso discordante.  Il ruolo di salicilati pa-
racetamolo e pirazoloni � ancora meno definito.[10]  
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 La esposizione ai derivati del petrolio ed a sostanze chimiche di 
uso industriale, sono ulteriori fattori di rischio. In diversi studi � stato 
identificato, infatti, come fattore di rischio la esposizione alla benzina, 
al gasolio per motori diesel ed ai loro derivati presso i lavoratori in 
raffinerie petrolifere; tali sostanze potrebbero essere correlate alla pre-
senza di mutazioni a carico del gene oncosoppressore p53 o 
dell�oncogene ras; l�entit� del rischio � risultata essere pi� alta dopo 
un periodo di latenza di circa 30 anni. [11]  
Pi� recentemente l�interesse degli studiosi si � concentrato sul pos-
sibile ruolo del solvente tricloroetilene come causa di carcinoma rena-
le presso i lavoratori di industrie chimiche ed aerospaziali. Anche in 
questo caso non c�� accordo tra le diverse parti: due studi condotti in 
Germania ne sostengono un significativo ruolo nella carcinogenesi di 
questo tumore , di parere totalmente contrario diversi studi di coorte 
condotti su larga scala  in lavoratori esposti negli Stati Uniti 
d�America.[12][13]  
Altri fattori di rischio probabilmente correlati ad attivit� lavorativa 
sono l�esposizione al cadmio, all�asbesto, ai solventi adoperati nel la-
vaggio a secco dei vestiti, ad erbicidi e pesticidi; purtoppo tra questi 
solo per l�asbesto � emersa chiaramente la correlazione con il carci-
noma del rene, sono state infatti rinvenute sue fibre nel parenchima 
renale malato.[14] Purtroppo in molti casi la influenza delle sostanze 
carcinogeniche non � stata ancora chiarita o � addirittura ancora sco-
nosciuta. 
 
 
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ASSOCIAZIONE A SINDROMI 
 
La maggior parte dei tumori renali � sporadica; tuttavia nel 2% dei 
casi possono essere interessati da questa patologia interi  raggruppa-
menti  familiari; in tali famiglie il carcinoma del rene � caratterizzato 
dalla trasmissione come carattere autosomico dominante, dalla giova-
ne et� dei soggetti colpiti  e dalla bilateralit�.  
La sindrome di Von Hippel Lindau � caratterizzata dalla presenza di 
lesioni tipiche come l�emangioblastoma retinico o  quello cerebellare 
o a carico di altri componenti del SNC. Altre manifestazioni di questa 
sindrome possono essere il feocromocitoma, gli angiomi o le cisti al 
fegato, le cisti del rene o del pancreas ed il cistoadenoma 
dell�epididimo. Il carcinoma del rene, esclusivamente del tipo istolo-
gico a cellule chiare, � presente nel 40 � 60% dei casi ed � la causa 
maggiore di morte in questi pazienti. � spesso multicentrico e bilatera-
le, si manifesta in et� pi� precoci (intorno ai 40 anni) rispetto alla for-
ma sporadica (intorno ai 65 anni). Descritta dall�oculista tedesco Von 
Hippel e dal patologo tedesco Lindau, si tratta di una sindrome eredi-
taria autosomica dominante con incidenza di un caso su 40.000 nati 
ogni anno. Il difetto genetico associato a questa malattia � stato identi-
ficato, il gene oncosoppressore VHL, di solito ubiquitario e mappato 
nella banda 25 del braccio corto del cromosoma 3, perde la sua fun-
zione. A questo difetto � legato sia lo sviluppo della malattia che la 
maggiore frequenza ad ammalarsi di cancro del rene. [15][16]  
La sclerosi tuberosa � un�altra sindrome in cui il carcinoma renale 
si associa a lesioni cutanee di vario tipo,  a malformazioni  e ai tumori  
a carico del SNC (come l�astrocitoma a cellule giganti), alla epilessia 
e al ritardo mentale. Tra le lesioni cutanee vanno ricordate le macchie 
ipopigmentate a forma di foglia sparse sul tronco e sugli arti; 
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l�adenoma sebaceo (o angiofibroma) che � un tratto distintivo di que-
sta malattia, presente a forma di farfalla sulle guance, sul mento o sul-
la fronte. Il ritardo mentale di grado variabile, pu� essere anche grave 
ed associato a crisi comiziali particolarmente difficili da trattare.  Altri 
fenomeni caratteristici di questo quadro sono gli amartomi retinici e 
gli angioleiomiomi del rene, del fegato, del surrene e del pancreas. Si 
tratta di una sindrome ereditaria a trasmissione  autosomica dominante 
con incidenza di un caso ogni 10.000 nati. Il carcinoma del rene  � sta-
to riscontrato nello 1% dei pazienti con sclerosi tuberosa essendo pi� 
frequenti a carico di quest�organo le formazioni cistiche o gli angio-
miolipomi. Esso si sviluppa intorno ai 30 anni e pu�  essere monolate-
rale o bilaterale; l�istotipo pi� frequente � quello a cellule chiare. Po-
trebbero avere un ruolo nello sviluppo del tumore i due geni oncosop-
pressori che causano la malattia e cio� il TSC1 localizzato in 9q34 ed 
il TSC2 localizzato in 16p13.[17] 
 
 
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SEGNI E SINTOMI 
 
Questo tumore viene spesso diagnosticato dagli internisti, pi� che 
dagli urologi, per le  possibili manifestazioni sistemiche estremamente 
varie ed aspecifiche che esso pu� di volta in volta presentare.. La clas-
sica triade sintomatologica del carcinoma renale descritta da Virchow, 
� rappresentata da ematuria macroscopica, dolore al fianco di tipo 
gravativo e massa addominale palpabile; al giorno d�oggi essa � pre-
sente solo nel 5 �15%  dei pazienti.  
 La alterazione pi� frequentemente riscontrata � l�ematuria micro-
scopica isolata, presente nel 60% dei casi; la ematuria macroscopica � 
presente solo in neoplasie che abbiano raggiunto grosse dimensioni.  
Altri sintomi che comunemente si presentano sono la perdita di peso, 
il dolore addominale e la anoressia, questi ultimi possono essere indi-
cativi anche di un cancro gastro-intestinale. 
 La febbre intermittente in assenza di infezioni si ritrova in circa il 
18% dei pazienti ed � il sintomo di esordio nel 5% dei casi. L�aumento 
della velocit� di eritro-sedimentazione ricorre nel 50% dei casi. 
L�anemia ipocromica che si riscontra in circa un terzo dei casi, non 
� correlata alla ematuria pure presente, ma dipende dalla soppressione 
della normale attivit� eritropoietica del midollo osseo. 
 La elevazione dei livelli sierici della Fosfatasi Alcalina e delle 
Transaminasi, la epatosplenomegalia, la coagulopatia, e la elevazione 
della concentrazione della Alfa2-globulina, possono riscontrarsi anche 
in assenza di metastasi epatiche e ritornano ai loro valori normali dopo 
la resezione della massa neoplastica in sede renale. La dilatazione dei 
sinusoidi epatici potrebbe rappresentare la manifestazione anatomica 
di queste anormalit� funzionali. Situazioni di amiloidosi sistemica si 
ritrovano nel 3% dei pazienti e con carcinoma del rene e risulta essere 
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del tipo AA; possono contribuire alla sua formazione le infezioni cro-
niche che intercorrono spesso nella storia naturale di questa patologia. 
Sono stati descritti anche pochi casi di mielopatia necrotizzante asso-
ciati a questo tumore.[18][19]  
In circa il 20% dei casi il carcinoma a cellule renali si presenta con 
una concomitante sindrome paraneoplastica.  � da molto tempo noto 
che questo tipo di neoplasia pu� produrre svariate sostanze ormonali 
od ormono-simili come il paratormone, la renina, la prolattina, alcuni 
glucocorticoidi.  Esempi in tal senso sono le ipercalcemie da metastasi 
(pseudoiperparatiroidismo),  le eritrocitosi,  la ipertensione, la gine-
comastia, la miastenia, la sindrome di Cushing. La ipercalcemia senza 
metastasi ossee(in alcuni casi clinicamente significante) ricorre in pa-
zienti con cancro del rene ed � pi� comune nei casi riportanti gli stadi 
pi� alti, sino a raggiungere quote di incidenza del 20% in pazienti con 
forme di carcinoma disseminato. 
 La concentrazione di Eritropoietina � elevata in almeno i due terzi 
dei pazienti, nonostante ci� situazioni di eritrocitosi si verificano in 
meno del 4% dei casi. Le moderne tecniche di biologia molecolare 
hanno consentito di dimostrare che alcuni carcinomi a cellule renali  
producono costituzionalmente la eritropoietina .[20]  
Situazioni di ipertensione arteriosa sono state riscontrate in circa un 
terzo dei pazienti, spesso in associazione con elevate concentrazioni di 
renina nella vena renale efferente dal rene che conteneva la massa ne-
oplastica. Studi svolti con l�ausilio delle tecniche della immunoisto-
chimica hanno dimostrato presenza di renina nelle cellule tumorali 
provenienti dai suddetti pazienti. La pressione arteriosa ritorna tipica-
mente nei suoi valori normali dopo escissione della neoplasia.