Simulazione dello sviluppo di una rete di neuroni regolato da processi bioelettrochimici dipendenti dall'attività elettrica

Simulazione dello Sviluppo di una Rete di Neuroni
Regolato da Processi Bioelettrochimici Dipendenti dall Attivit  Elettrica
DIBE   Universit  degli Studi di Genova
ii
Lo scopo di questa tesi Ł stato quello di indagare le propriet  di auto-
organizzazione e di differenziamento funzionale del sistema nervoso di un
essere vivente, tipiche dell embriogenesi. Attraverso la semplificazione
della descrizione matematica di alcuni fenomeni bioelettrochimici
dipendenti dall attivit  elettrica, quali la sintesi proteica, l elongazione
neuritica e la sinaptogenesi, sono stati ridotti drasticamente i tempi richiesti
per la simulazione al calcolatore della dinamica di una rete di neuroni in fase
di organizzazione, con la prospettiva di mantenere un elevata
corrispondenza e consistenza con i risultati sperimentali.
Con il progredire delle tecniche di misura elettrofisiologica (Neher et al.,
 83) e con le recenti scoperte sull elaborazione dell informazione per alcune
modalit sensoriali (Hubel,  89), si stanno delineando sempre piø
chiaramente i contorni di una caratterizzazione delle propriet  di auto-
organizzazione delle popolazioni di neuroni, e delle basi cellulari di forme
elementari di comportamento, quali la generazione di attivit  ritmica  per il
controllo motorio, e semplici forme di apprendimento. Gli aspetti formali di
questi studi hanno contribuito a delineare una nuova area di ricerca
identificata come neuroscienza computazionale, il cui scopo Ł quello di
riconoscere, attraverso la modellistica matematica e la simulazione al
calcolatore del sistema nervoso, il contenuto di informazione dei segnali
biologici a differenti livelli.
Il comportamento estremamente ricco e complesso manifestato dalle cellule
nervose reali, rende molto complessa la formulazione di descrizioni
dettagliate e precise del funzionamento anche di un singolo neurone, e in
questi ultimi anni vari modelli sono stati sviluppati, dei quali un ampia
classe gode delle stesse caratteristiche qualitative. Esistono due approcci per
lo studio dei fenomeni dell eccitabilit  e dell elaborazione neuronale
dell informazione afferente: il primo descrive con precisione i fenomeni di
trasporto ionico attraverso una membrana biologica, mentre il secondo
individua relazioni fra ingresso e uscita, per un insieme arbitrario di
grandezze misurabili. Con riferimento al primo dei due, la maggior parte dei
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modelli descritti in letteratura (Morris et al.,  81; Chay,  90; Buchholtz et al.,
 92) mantiene lo stesso formalismo originalmente proposto da Hodgkin e
Huxley (Hodgkin et al.,  52), premi Nobel per la fisiologia negli anni ’50: il
repertorio comune a molti fenomeni eccitabili o oscillatori viene
brillantemente descritto dall ipotesi di una dipendenza non lineare delle
caratteristiche di permeabilit  ionica  di membrana, dal potenziale elettrico
ai capi della stessa (si veda il primo capitolo).
Esistono naturalmente moltissimi livelli intermedi di descrizione: quando lo
scopo Ł ottenere una piø approfondita comprensione delle strategie usate dal
sistema nervoso per elaborare l informazione afferente ed efferente, la scelta
del modello Ł fortemente condizionata dalla disponibilit di dati
sperimentali neurobiologici, dal momento che non tutte le caratteristiche e le
grandezze fisiche di interesse sono direttamente accessibili
macroscopicamente.
In questa tesi sono state ignorate le fenomenologie spazio-varianti e la
propagazione dei segnali nervosi e i meccanismi di trasduzione,
elaborazione e trasmissione dell informazione associata ai segnali biologici
sono stati riguardati come fenomeni puntuali e localizzati.
Nel primo capitolo, Ł stata approfondita la natura stocastica e discreta dei
processi che governano il trasporto ionico, la generazione e la propagazione
del segnale nervoso (DeFelice et al.,  83). La ricchezza di questa descrizione
consente di giustificare in modo molto semplice alcune propriet  e
fenomenologie di ordine superiore, quale l attivit  elettrica spontanea
(DeFelice et al.,  93; Chow et al.,  96). Tale caratteristica emerge
naturalmente dalla dinamica collettiva e dalle fluttuazioni spontanee dello
stato conformazionale dei canali ionici, e se in un sistema sensoriale quasi
certamente potrebbe risultare dannosa, il suo ruolo in altre parti di un
sistema nervoso preposte alla pianificazione, alla coordinazione e al
controllo motorio potrebbe addirittura essere indispensabile, in vista di una
inibizione di comportamenti riflessi non appropriati o la generazione di
risposte di tipo completamente nuovo.
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Nel secondo capitolo Ł stata esaminata una procedura matematica
formalmente giustificata, di riduzione dei modelli biofisici verso un modello
semplificato noto in letteratura come modello integra-e-spara (Destexhe,
’97; Amit et al., ’96; Hopfield et al., ’95; Abbott et al., ’90). Questo
procedimento ha permesso di mantenere una stretta correlazione con i
parametri e con i comportamenti previsti dalle descrizioni piø dettagliate,
guadagnando diversi ordini di grandezza relativamente ai tempi richiesti per
la simulazione al calcolatore, specie nel caso di reti estese e densamente
interconnesse. La stessa attivit  spontanea Ł stata recuperata in questa
descrizione ridotta, insieme agli strumenti di analisi sviluppati per i modelli
completi, e nella maggior parte dei casi si Ł potuto giungere alla derivazione
di risultati significativi in forma chiusa.
Esiste per , una vasta evidenza sperimentale che l interpretazione comune a
questi modelli matematici sia imprecisa, quando si consideri una scala
temporale caratteristica dei processi metabolici, quali l espressione genetica
e la sintesi proteica (Abbott et al.,  93). I neuroni biologici mantengono le
proprie caratteristiche elettriche in una variet  di condizioni diverse,
nonostante la crescita cellulare, la rimozione proteica dei canali di
membrana e la variabilit  della composizione ionica extracellulare. Pertanto
sembra pertinente l estensione dei modelli di membrana eccitabile verso una
comprensione piø dettagliata dei processi metabolici che caratterizzano
l evoluzione di una singola cellula nervosa. Dai punti di vista
embriogenetico e ontogenetico, la sintesi proteica e quindi il meccanismo di
controllo della distribuzione dei recettori di membrana e dei canali ionici,
deve per esempio garantire una stazionariet  di comportamento, in
condizioni di grande variabilit . Queste propriet  sono state analizzate e
trasposte nel modello ridotto, completando la sua descrizione con le stesse
equazioni approssimate, descriventi i fenomeni di sintesi proteica.
Nel quarto e nel quinto capitolo vengono poste le basi per lo sviluppo di
simulazioni di reti estese, e di modelli complessi di descrizione della
connettivit  tempo-variante delle stesse. La maggior parte delle cellule
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nervose di un essere vivente si organizza in reti neuronali funzionalizzate
nel corso dell embriogenesi. Fra gli innumerevoli fattori che influenzano la
struttura definitiva, Ł ormai chiaro che l attivit  elettrica gioca un ruolo
predominante (Nelson et al.,  89; Fields et al.,  92). Molti meccanismi che
determinano la connettivit  sinaptica , come la crescita neuritica, il
comportamento del cono di crescita (struttura progenitrice delle sinapsi), la
morte cellulare, la sinaptogenesi e le variazioni dell efficacia sinaptica sono
processi modulati dall attivit  elettrica. Questa per esempio, Ł in grado di
arrestare la crescita delle arborizzazioni neuritiche, e di generare delle
retrazioni o delle alterazioni morfologiche nel cono di crescita (Fields et al.,
 92; van Ooyen et al.,  94).
Il risultato di questi processi Ł una reciproca influenza fra lo sviluppo della
struttura, della funzione e della connettivit  e l attivit  della rete stessa,
caratteristica dei sistemi auto-organizzanti. La particolare forma delle
equazioni che descrivono il modello integra-e-spara consente l impiego
dello stesso schema di connettivit  utilizzato nei modelli complessi,
garantendo l ottimizzazione delle procedure di simulazione e rendendo
possibile lo studio di reti dinamiche auto-organizzanti.
In tale prospettiva, appare delinearsi piø chiaramente l idea che in
condizioni diverse, una cellula nervosa possa modificare le proprie
caratteristiche intrinseche, al fine di mantenere un particolare programma di
attivit  elettrica. Sperimentalmente, Ł stata data dimostrazione di una
quantit  di meccanismi dipendenti dall attivit  elettrica, quali plasticit 
sinaptica (Nelson et al.,  89), meccanismi dipendenti dalla concentrazione di
calcio intracellulare (Fields et al.,  92; van Ooyen,  94), l attivazione
neuronale di geni regolatori, variazioni strutturali (Turrigiano et al.,  95) e
reattivit  ai fattori neurotrofici durante la sinaptogenesi (Barinaga,  95), e la
simulazione di questi processi al calcolatore, permette di giungere ad una
comprensione piø profonda delle relazioni e dipendenze causali fra le varie
grandezze elettriche e biochimiche.
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Capitolo 1
Meccanismi di Trasporto Attraverso
una Membrana Biologica
1.1 Elettrochimica delle Membrane Biologiche
Come ogni altra cellula di un organismo vivente, un neurone Ł dotato di una
membrana plasmatica. Negli anni  70, fu avanzata l ipotesi che i due strati
costituenti tale membrana fossero formati dalla giustapposizione di
molecole fosfolipidiche orientate in senso opposto. E  infatti propriet  di tali
sostanze assumere in soluzione acquosa, un organizzazione tridimensionale
di questo tipo, in virtø delle caratteristiche idrofobiche e idrofiliche delle
code lipidiche e delle teste fosforilate, rispettivamente, che le compongono.
Di notevole rilevanza, Ł la capacit  di questa struttura di ostacolare il
passaggio di sostanze elettricamente cariche. Mentre i dipoli di acqua, dotati
di piccole dimensioni e privi di carica elettrica netta, possono attraversare
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facilmente tale barriera, cos  non avviene per i sali e per i composti
insolubili in acqua.
Se da un lato l insorgenza di questa propriet  garantisce la segregazione
spaziale del citoplasma della cellula dall ambiente esterno, dall altro
richiede opportuni meccanismi funzionali per il trasporto dei vari tipi di ioni
e molecole, indispensabili per il metabolismo cellulare. In generale, questi
meccanismi possono essere classificati in due famiglie: meccanismi di
trasporto attivo e passivo. Nei primi Ł indispensabile la presenza di reazioni
chimiche esoergoniche, ovvero Ł necessaria una spesa energetica per
mantenere un flusso di materia da un estremit  all altra della membrana. Al
contrario, il trasporto passivo non richiede spesa energetica alcuna, e lo
scambio avviene in virtø di gradienti elettrochimici indotti dalla particolare
composizione chimica del citoplasma e del fluido intercellulare.
L instaurarsi di una differenza di potenziale elettrico fra l interno e l esterno
della membrana, cos  importante per la trasduzione, l elaborazione e la
trasmissione dell informazione nervosa, Ł riconducibile proprio ai sistemi di
trasporto. E  importante allora  caratterizzare quantitativamente la dinamica
del potenziale elettrico, attraverso lo studio delle caratteristiche di
permeabilit  della membrana e dei gradienti di concentrazione degli ioni,
unici portatori di carica elettrica in ambiente liquido.
1.2 Energia Libera di Gibbs
Per studiare piø in dettaglio gli scambi ionici che avvengono attraverso una
membrana biologica, Ł necessario fare alcune semplificazioni e assunzioni.
E  possibile riguardare la soluzione interna alla membrana plasmatica come
un sistema termodinamico aperto, ossia una parte di spazio soggetta a
scambi di energia e materia con l ambiente circostante. In prima
approssimazione, l’interno e l’esterno della membrana cellulare sono
assimilabili a due compartimenti semi-infiniti, costituiti da soluzioni ioniche
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variamente concentrate. Si definisce energia libera di Gibbs la seguente
funzione di stato per tale sistema:
(1.1) GE pVTS
tot
=+⋅−⋅
dove E
tot
 Ł l energia totale (inclusa l energia interna U e tutti i termini
energetici di tipo macroscopico),  p Ł la pressione del soluto nella soluzione,
V Ł il volume totale disponibile, T Ł la temperatura assoluta e S l entropia.
Attraverso il primo e il secondo principio della termodinamica, pu  essere
dimostrato che una variazione isoterma e isobara di G, equivale ad uno
scambio energetico di tipo lavoro, a meno di una  generazione di entropia
δS
gen
 (eq. 1.2).
(1.2) −=+⋅ ≥()
,
dG dL T S S
Tp e gen gen
δ δ 0
Se il soluto esercita un lavoro positivo sull ambiente esterno, secondo la
convenzione classica,  l energia libera di Gibbs decresce, mentre aumenta in
conseguenza di una somministrazione energetica dall esterno sul sistema
(metabolismo cellulare). Tale grandezza rappresenta quindi la potenzialit 
del sistema a compiere lavoro, benchØ data la inevitabile generazione
entropica delle trasformazioni reali, una sua variazione Ł sempre maggiore
della quantit  di lavoro effettivamente compiuto.
1.3 Potenziale Elettrochimico di una Sostanza
Un tipico esempio di scambio energetico di tipo lavoro dL
e
 Ł il lavoro speso
per spostare una mole di uno ione generico, attraverso la membrana. Un
fenomeno di questo tipo richiede l instaurarsi di una driving-force, ossia un
campo di forze agente sulle molecole, in generale  dotate di carica elettrica.
Si definisce ψ il potenziale elettrico in un punto e µ
h
 il potenziale chimico
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per la specie chimica h-esima nello stesso punto. Intendendo con de, la
carica infinitesima associata ad una quantit  di moli infinitesima dn
h
 della
sostanza di tipo h-esimo, il lavoro dL
e
 assume la forma indicata
dall equazione 1.3:
(1.3) dL de dn
eh
h
=⋅ + ⋅
∑
ψµ
Questa espressione pu  ovviamente essere riscritta (eq. 1.5), ricordando che
se z
h
 Ł la valenza chimica della specie h-esima, allora la carica elementare
associata ad una quantit  dn
h
 di sostanza Ł proporzionale a dn
h
 e a z
h
. In
totale vale che:
(1.4) de z F dn
hh
h
=⋅⋅
∑
,  dove F Ł la costante di Faraday
(1.5)
()
dL z F dn
ehh h
h
=+⋅⋅
∑
µψ
Sostituendo l equazione 1.5 nella 1.2, risulta che una variazione di  G =
G(T, p, n
1
, n
2
, ...)  Ł pari a
(1.6)
()
dG S dT V dp z F dn
hh h
h
=− ⋅ + ⋅ − + ⋅ ⋅ ⋅
∑
µψ
ovvero risulta, per il teorema di derivazione delle funzioni composte, che la
componente del gradiente di G, relativa a n
h
 , fissate temperatura assoluta,
entropia, pressione e concentrazione di ogni altra n
k
 con k ≠ h, Ł il
coefficiente che moltiplica dn
h
 nella 1.6. Formalmente, si pu  allora
definire:
(1.7)
∂
∂
µµµ ψ
G
n
zF
h
TSpn
hh
hh
k






==+⋅
,,,
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Questa quantit  prende il nome di energia libera molare parziale o
potenziale elettrochimico, e rappresenta la variazione dell energia libera del
sistema, a seguito dello scambio di una mole di sostanza di tipo h-esimo,
quando T, S, p e la composizione di ogni altra sostanza sono fissate.
Sar  chiaro inoltre che un gradiente d µ
h
 fra due punti qualsiasi dello spazio,
induce un flusso netto della sostanza h-esima, dal momento che a parit  di
ogni altra quantit  del sistema, G non pu  che variare a spese di uno
scambio di materia, cioŁ una variazione dn
h
. Allora l energia libera molare Ł
il descrittore termodinamico a cui riferire i fenomeni di diffusione in
soluzione, sia nel caso di composti elettroneutri, sia nel caso di cationi e
anioni.
Esplicitando le dipendenze funzionali di tale grandezza, in un sistema ideale
infinitamente diluito, la variazione di energia libera molare parziale pu 
pure essere espressa come
(1.8) ()dzFdRTdc c
n
V
h
hh
h
µψ=⋅⋅+⋅⋅ =ln
dove c
h
 Ł per definizione, la concentrazione molare della specie ionica h-
esima, R Ł la costante dei gas perfetti e T la temperatura assoluta. Un tale
gradiente elettrochimico induce quindi un campo di forze conservativo che
per mole di sostanza h-esima assume, nel caso monodimensionale, la forma
dell equazione 1.9.
(1.9) f
x
x
h
=−
∂µ
∂
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1.4 Modello Circuitale Equivalente di Membrana
Numerosi studiosi di biofisica delle membrane cellulari, fra cui i premi
Nobel Hodgkin e Huxley, hanno basato la formulazione dei modelli di
descrizione del potenziale elettrico di membrana, essenzialmente
sull assunzione che i processi di permeazione ionica possano essere
approssimati da fenomeni di tipo continuo e deterministico (Hodgkin et al.,
 52). In altri termini, se consideriamo un problema monodimensionale di
attraversamento di una membrana di spessore ∆x in una direzione, e di
estensione infinita in tutte le altre direzioni, possiamo assumere che le
propriet  di permeabilit  ionica siano uniformemente distribuite su tutta la
superficie, e definire il flusso molare monodimensionale per unit  di
superficie, nel modo seguente:
(1.10) J
A
cwdA
hhh
A
=⋅ ⋅ ⋅
∫∫
1
Nella definizione 1.10, la doppia integrazione Ł estesa ad una generica
superficie di area A. Se la superficie Ł sufficientemente piccola, tale da poter
considerare la velocit  di attraversamento w
h
 di uno ione uniforme in ogni
punto, si pu  scrivere la seguente equazione:
(1.11)  J
A
cwAcw w
x
hhhhh h
h
≅⋅⋅ ⋅=⋅ ∝−
1
∂µ
∂
dove si Ł assunta l esistenza di attriti viscosi, nell esprimere la velocit  di
uno ione generico w
h
 proporzionale all intensit  del campo di forze e quindi
al gradiente di potenziale, in condizioni  isotermobariche.
Le condizioni necessarie per il trasporto di massa attraverso una membrana
quindi,  sono una differenza di potenziale elettrico dψ e/o una differenza di
concentrazione di una stessa specie ionica, ai capi opposti della membrana.
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Sotto l ipotesi che le propriet  di permeabilit  della membrana plasmatica
siano uniformi, possiamo integrare ai capi della membrana l equazione 1.12,
che rappresenta il flusso ionico totale, ottenendo l equazione 1.13.
(1.12)
()
Juc
d
dx
RT c z F
hhh hh
hh
=⋅⋅⋅⋅+⋅⋅
∑∑
ln ψ
(1.13)
()
zFJ
dx
uc zF
RT
zF
c
c
hh
hh h
x
h
h
IN
h
EXT
hh
⋅⋅ =
⋅⋅ ⋅








⋅
⋅
⋅
−





∫∑∑
−
2
0
1
∆
∆ψln
Nell ultima equazione, si Ł indicata con u
h
 la mobilit  della specie chimica
h-esima attraverso un punto generico della membrana.
L equazione 1.13 identifica un circuito elettrico equivalente, dal momento
che formalmente, essa pu  essere riguardata come la condizione di
solenoidalit  dei flussi di densit  di corrente di conduzione, attraverso la
membrana. In altri termini, essa corrisponde all equazione di Kirchoff ad un
nodo di un circuito, nella topologia indicata in figura 1.1.
IN EXT
∆ψ
Fig. 1.1: Trasporto ionico e circuito elettrico equivalente.
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I generatori indipendenti di tensione rappresentano il potenziale di equilibrio
di Nernst, ossia il termine 
RT
zF
c
c
h
h
IN
h
EXT
⋅
⋅
⋅ ln  coincidente con quel valore di
∆ψ per il quale non si ha alcun flusso netto della specie ionica h-esima. Le
conduttanze (per unit di superficie) di valore pari a
()
dx
uc zF
hh h
x
⋅⋅ ⋅








∫
−
2
0
1
∆
per ogni h, poste in serie a ciascun generatore di
tensione, dipendono in prima approssimazione dal termine di mobilit  u
h
attraverso la membrana, per ciascuno ione.
Se da un lato l approccio modellistico elettrico ha il pregio di rappresentare
in modo immediato i contributi al potenziale di membrana dovuti alle
singole specie ioniche, dall altro deve essere adoperata molta cautela
nell interpretazione di alcuni risultati. A rigore infatti i formalismi
elettrotecnici e le equazioni fondamentali di Kirchoff non fanno alcuna
distinzione fra le diverse specie ioniche. Queste leggi non discriminano fra
un elettrone trasportato da uno ione Cl
-
 e un elettrone trasportato da HCO
3
-
,
come pure non possono distinguere fra la corrente elettrica dovuta ad un
flusso di un anione monovalente in una direzione o la corrente dovuta ad un
flusso di un catione monovalente nella direzione opposta (Schultz).
Riassumendo, il circuito equivalente schematizzato in figura 1.1,
rappresenta l equivalente di un patch di membrana di estensione A, dotata di
propriet di permeabilit spazialmente uniformi, che separa due
compartimenti semi-infiniti in cui le concentrazioni molari delle specie
ioniche sono c
h 
IN
 e c
h
 
EXT
, per ogni h-specie. Molto interessante Ł la forma
matematica di queste correnti ioniche: queste sono ohmiche, ovvero
proporzionali alla differenza di potenziale, attraverso un termine di
conducibilit elettrica  equivalente. Questa descrizione costituisce
un approssimazione particolarmente accurata, quando la concentrazione
degli ioni in soluzione non sia troppo elevata.
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Dal punto di vista sperimentale comunque, anche nel caso di una membrana
completamente impermeabile al passaggio di ioni pu  essere rilevata una
corrente elettrica, a seguito di una variazione del potenziale elettrico.
 L effetto di una variazione della carica, accumulata ai capi della membrana,
Ł quello di generare una corrente di spostamento, dovuta essenzialmente alle
caratteristiche strutturali del doppio strato lipidico. La regione idrofoba,
come gi  osservato, pu  essere pensata con ottima approssimazione come un
dielettrico ideale, interposto a due strati conduttori. Sotto l ipotesi di
sovrapposizione lineare di tale corrente di spostamento, alle correnti ioniche
ohmiche definite prima, la distribuzione di carica elettrica Ł la medesima
che si instaura sulle armature di un condensatore posto in parallelo al
circuito elettrico precedente (figura 1.2).
IN EXT
∆ψ
Fig. 1.2: Modello circuitale equivalente completo di effetti capacitivi.
1.5 Equazione del Potenziale Elettrico di Membrana
Sono state chiarite le modalit  con le quali Ł possibile un flusso di corrente
ionica attraverso una membrana, quando esistano condizioni di permeabilit 
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per quella specie ionica. E  allora possibile analizzare la dinamica temporale
e spaziale del potenziale elettrico ai capi della membrana plasmatica di una
cellula nervosa e studiarne le propriet  di eccitabilit . Consideriamo ancora
l equazione 1.13. Questa equazione pu  essere completata dal principio di
conservazione della carica elettrica, partendo dalle equazioni fondamentali
dell elettromagnetismo. Si scriva la prima equazione di Maxwell:
(1.14) ∇∧ = + ⋅HJ
E
ε
∂
∂t
Al primo membro compare il rotore di H , vettore campo magnetico, mentre
al secondo membro, J  rappresenta il vettore densit  di corrente di
conduzione, E il vettore campo elettrico e ε la permettivit  elettrica del
mezzo. Per le propriet  dell operatore rotore, applicando la divergenza ad
ambo i membri si ottiene la seguente:
(1.15) 
()
0 =∇⋅ ∇∧ =∇⋅ + ⋅





HJ
E
ε
∂
∂t
Infine per il teorema di Gauss in forma locale, ∇⋅ =E
ρ
ε
, con ρ la densit  di
carica volumetrica, e per la linearit  dell’operatore divergenza, segue che la
variazione temporale della carica libera contenuta in una qualunque
superficie chiusa Ł la risultante algebrica delle correnti che la attraversano
(eq. 1.16):
(1.16)
dQ
dt
Jds I
tot
=⋅=
∫∫