Valutazione clinica dell'anticorpo monoclonale SPan-1 nella diagnosi di adenocarcinoma pancreatico esocrino

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MARCATORI SIERICI CLASSICI DEL 
CARCINOMA PANCREATICO ESOCRINO 
 
ANTIGENE CARBOIDRATO 19.9 (CA 19.9) 
 
Cenni storici: 
Nel 1979 Koprowsky scoprì una serie di anticorpi monoclonali diretti contro gli antigeni della 
linea SW 1116 del carcinoma del colon e propose l’utilizzo di quello che gli sembrava il più 
promettente: il CA 19.9 (anticorpo diretto contro l’antigene con sito 1116 NS 19.9). Malgrado 
l’origine colica dell’antigene, si dimostrò che l’anticorpo si legava più facilmente al tessuto 
gastrico ma soprattutto a quello pancreatico. Nel 1983 venne messa a punto da Giordano una 
tecnica semplice ed efficace per la determinazione di questo anticorpo, che da quel momento in 
poi venne utilizzato sempre più spesso come marcatore principale del carcinoma pancreatico. 
Negli stessi anni 1982-83 indagini genetiche approfondite permisero di scoprire che la capacità 
di esprimere il 2-6 sialosil-fucosil-latto-tetraosio (antigene CA 19.9) non era propria di tutta la 
popolazione: il gene di Lewis (mancante nel 5-7% della popolazione occidentale) è infatti 
preposto a tale compito. 
 
CA 19.9 e carcinoma pancreatico esocrino: 
Dal punto di vista biochimico l’antigene utilizza come supporto un carrier glicolipidico 
(monosialoganglioside) della membrana cellulare, costituendo con esso una struttura ad alto 
peso molecolare, ricca di carboidrati, simile alla mucina. Tale sostanza viene fisiologicamente 
secreta dalle ghiandole esocrine e può quindi essere evidenziata immunoistologicamente nelle 
cellule epiteliali normali del pancreas, delle vie biliari, della colecisti, dello stomaco, etc. Le 
buone proprietà di marcatore del CA 19.9 sono da attribuire alle distinte alterazioni 
patologiche biochimiche che contraddistinguono il carcinoma duttale pancreatico: 
un’aumentata sintesi dell’antigene nei pazienti Lewis+ si combina con la secrezione di mucina 
fisiologica, elevando i livelli sierici di marcatore. Tutto ciò permette di definire il CA 19.9 un 
ANTIGENE ASSOCIATO AL TUMORE e non un antigene tumore-specifico. 
 
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CA 19.9 e diagnosi precoce di carcinoma pancreatico esocrino: 
I primi studi clinici (prima metà degli anni ’80) documentarono che il CA 19.9 era un 
marcatore di valore rilevante nella diagnosi di carcinoma pancreatico. Furono soprattutto i 
confronti con gli altri markers allora conosciuti a mostrare la maggiore sensibilità e specificità 
del CA 19.9: di fronte a valori del 79 % e 98,5% rispettivamente, perdevano ogni significato i 
riscontri del CEA (44% e 89%), del CA 50 (71% e 71%), del DU-PAN 2 (49% e 72%), del CA 
12.5 (49% e 72%). Questi risultati iniziali furono poi confermati da altri studi (oltre 30) svolti 
negli anni succcessivi: tali dati consentono di definire con buona approssimazione i valori 
medi di sensibilità (85%, range 69-93) e specificità (85%, range 77-100) del CA 19.9. Vari 
studi hanno analizzato i fattori che possono influenzare la concentrazione ematica di CA 19.9: 
la massa tumorale, la presenza di ittero, lo staging, il grading. Elevati valori di marker si 
riscontrano nei tumori T3 piuttosto che nei T1, nei pazienti itterici piuttosto che in quelli 
anitterici, nello stadio 3 o 4 della malattia piuttosto che in quello 1 o 2, negli adenocarcinomi 
ben differenziati (G1) piuttosto che in quelli indifferenziati (G3). Tali dati evidenziano 
l’interrelazione tra dimensioni e differenziazione tumorali da una lato e concentrazione ematica 
del marker dall’altro; la conclusione è che i livelli di CA 19.9 sono indicativi al massimo nel 
50% delle neoplasie limitate (T1-N0-Mo o T2-N0-M0), abbassando l’affidabilità del marcatore 
proprio nei piccoli tumori che otterrebbero dalla terapia chirurgica le maggiori probabilità di 
successo. 
 
 
ANTIGENE CARBOIDRATO 242 (CA 242) 
 
Cenni storici: 
Il CA 242 fu isolato per la prima volta da Lindholm nel 1985. Il suo determinante antigenico è 
situato sulla stessa macromolecola che ospita i siti di altri marcatori tumorali del carcinoma 
pancreatico (CA 50 e CA 19-9) ma in un epitopo sialilato completamente differente da quello 
degli altri due. L’anticorpo è stato ottenuto dall’immunizzazione del gatto con la linea cellulare 
di adenocarcinoma colico umano “COLO 205” e dalla successiva ibridizzazione con la linea 
cellulare del mieloma “Sp 2/0” del topo. E’ presente su una glicoproteina mucinosa 
(denominata CanAg) in carcinomi di origine gastrointestinale. 
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CA 242 e carcinoma pancreatico: 
I primi studi clinici riferiti al carcinoma pancreatico risalgono al 1992 e 
non sembrano evidenziare un miglioramento della sensibilità che si ottiene con marcatori affini 
quali il CA 19-9 e il CA 50. 
 
 
ANTIGENE CARCINO-EMBRIONARIO (C.E.A.) 
 
Cenni storici: 
Il CEA è un complesso glicoproteico con peso molecolare approssimativo di 210000 daltons. 
Rappresenta un gruppo eterogeneo di specie molecolari che sono composte da catene 
polipeptidiche singole con differenti carboidrati. Il rapporto proteine/carboidrati varia nelle 
molecole di CEA provenienti da tumori differenti tra 1:1 e 1:5. Il CEA è metabolizzato 
essenzialmente dal fegato, con un’emivita che varia tra 1 e 8 giorni. Normalmente il CEA è 
presente nell’intestino fetale, nel pancreas e nel fegato durante i primi due trimestri di 
gestazione. Tuttavia con le moderne metodiche laboratoristiche di determinazione, in 
particolare con le metodiche RIA, il CEA è stato rilevato in quantità anormali in alcuni tessuti 
non neoplastici e non fetali, quali la mucosa colica, il parenchima polmonare, il tessuto 
mammario durante la lattazione. 
L’antigene è stato rilevato per la prima volta in pazienti portatori di adenocarcinoma del colon 
da Gold e Freedman, che lo rinvennero sulla membrana cellulare di cellule neoplastiche. La 
concentrazione normale plasmatica del CEA varia da 0 a 3 ng/ml. Elevati valori di CEA dono 
stati riscontrati, oltre che nell’adenocarcinoma del colon, anche in varie altre patologie benigne 
e maligne. Condizioni benigne sono per esempio il tabagismo, la bronchite, l’enfisema 
polmonare, la gastrite, l’ulcera peptica gastrica. 
E’ tuttavia nel carcinoma del grosso intestino che il CEA trova la sua applicazione più 
frequente. Infatti, pur non essendo così specifico nè sensibile da poter essere usato in 
programmi di screening di massa, la determinazione del CEA risulta molto utile nel monitorare 
la risposta alla terapia nei pazienti con carcinoma del colon-retto sottoposti a terapia chirurgica 
o d’altro tipo. Infatti il livello preoperatorio di CEA è risultato correlabile con il rischio di 
recidiva neoplastica dopo resezione del tumore primitivo e, in gruppi selezionati di pazienti, 
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con la sopravvivenza a lungo termine. Nei pazienti con recidiva della malattia neoplastica è 
stato rilevato che un rialzo significativo nei valori del CEA precede la diagnosi clinica e 
strumentale di metastasi di un periodo variabile fra 2 e 18 mesi. La conseguenza è stata 
l’introduzione del CEA nel follow-up dei pazienti operati per neoplasie colo-rettali per il 
depistaggio precoce di recidive locali o di metastasi epatiche, fino a giustificare l’esecuzione di 
un “second look” laparotomico sulla sola base di un aumento del livello sierico di CEA. 
 
CEA e carcinoma pancreatico: 
Per quanto riguarda invece il carcinoma pancreatico, a partire dallo studio di Moore del 1971, 
numerosi lavori hanno documentato la presenza di elevati valori di CEA nei pazienti affetti da 
questa malattia; nonostante ciò, l’elevazione del marcatore in diversi tumori ed anche in 
malattie benigne lo rende di valore diagnostico limitato. In uno studio del 1978 Fitzgerald 
trovò elevati valori di CEA nell’85% dei pazienti con cancro del pancreas, nel 79% dei pazienti 
con altre neoplasie, nel 68% dei pazienti con patologia pancreatica benigna e nel 48% dei 
pazienti con altre malattie benigne. Analogamente limitate sono le potenzialità del CEA come 
indicatore dell’estensione della malattia, della prognosi e della risposta al trattamento. 
 
 
ANTIGENE POLIPEPTIDICO TISSUTALE (TPA) 
 
Cenni storici: 
Il TPA, componente strutturale del citoscheletro delle cellule tumorali, è un glicopolipeptide 
scoperto nel 1957 nel siero di pazienti affetti da neoplasie di tipo epiteliale. 
 
TPA e carcinoma pancreatico: 
Fin dal 1980 è stato usato a livello clinico nella diagnostica bio-umorale del carcinoma 
pancreatico, dove si è segnalato per una buona sensibilità ma anche per una specificità molto 
bassa: una sua elevazione si riscontra infatti spesso anche in malattie benigne quali la 
pancreatite cronica e la cirrosi epatica ed inoltre negli itteri in generale, precludendone così un 
suo significativo utilizzo clinico. I meccanismi di rilascio del TPA da parte delle cellule 
tumorali non sono ancora noti.
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SPan-1 
 
Cenni storici: 
Nel 1988 Ho e Chung dell’Università di San Francisco descrissero la scoperta di un epitopo 
associato alla linea cellulare di carcinoma pancreatico umano SW-1990 a forte produzione di 
mucina. Tale sito, - una glicoproteina ad alto peso molecolare - non è tuttora completamente 
conosciuto, tuttavia appare assai simile al sito del CA 19.9 (cui l’accomuna l’alto contenuto di 
acido sialico e l’origine da comuni precursori glicoproteici): a differenza di quest’ultimo, è 
presente in tutta la popolazione, compresi gli individui Lewis-. L’anticorpo monoclonale, 
anch’esso denominato SPan-1, utilizza questo epitopo come immunogeno e viene prodotto 
tramite l’immunizzazione del gatto di tipo BALB/c. 
 
SPan-1 e carcinoma pancreatico: 
I primi studi immunoistochimici in vitro mostrarono una reazione positiva nei confronti del 
cancro del pancreas, dello stomaco e del colon, rispettivamente nell’89%, 67% e 62% dei casi; 
lo SPan-1 reagiva inoltre con il tessuto pancreatico normale ma non con lo stomaco ed il colon 
normali. I sieri di pazienti con carcinoma pancreatico erano positivi all’anticorpo nel 93% dei 
casi, mentre quelli con carcinoma gastrico e del colon nel 23% e 13% rispettivamente. I primi 
studi clinici, condotti su un numero limitato di casi, hanno confermato i buoni risultati 
preliminari fornendo dei valori di sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica pari 
rispettivamente all’81,3%, al 75,6% e al 76,5%. Contemporaneamente il progresso delle analisi 
immunoistochimiche ha permesso di documentare una reazione dell’anticorpo sia nei confronti 
del sito antigenico del CA 19.9 che di quello di un altro antigene sialilato simile di nome 
DUPAN-2, presente anche negli individui Lewis-.