e stretto (ogivale), i denti sono piccoli ed irregolari; la lingua presenta
macroglossia e profonde fissurazioni (lingua scrotale).
Il cranio è piccolo e presenta un appiattimento a livello occipitale; le
fontanelle sono larghe e si chiudono in ritardo rispetto alla norma. La
nuca è corta, larga e piatta e la cute sovrastante è ispessita.
Sul palmo della mano è presente un solco trasversale unico. I
metacarpi e le falangi hanno lunghezza inferiore alla norma, in
particolare la falange media del 5° dito, che presenta una unica plica di
flessione.
L'aspetto generale alla nascita è caratterizzato da una marcata ipotonia
muscolare, con lassità legamentosa; l'ipotonia tende però generalmente
a normalizzarsi con l'età.
E' frequente il riscontro di anomalie viscerali, specie a livello cardiaco e
gastrointestinale. Le principali anomalie cardiache associate alla
sindrome sono il canale atrioventricolare, la comunicazione
interventricolare o interatriale e la persistenza del dotto arterioso; le
anomalie gastrointestinali sono rappresentate soprattutto da stenosi o
atresia duodenale, ano imperforato e malattia di Hirschsprung.
Il ritardo mentale è costantemente presente e grave. Il meccanismo
responsabile del danno è ancora oscuro: sembra però che vi sia una
deplezione neuronale a carico soprattutto del neocerebello, con
riduzione del numero delle sinapsi e del numero di fibre colinergiche,
noradrenergiche e serotoninergiche.
Non è ancora ben stabilito se il deficit mentale sia già grave nel neonato
o si venga a determinare con il tempo; attualmente infatti non c'è modo
di valutare il ritardo mentale alla nascita. Le autopsie eseguite su feti
Down entro la XXII settimana di gestazione (in seguito ad interruzione
spontanea della gravidanza) non hanno mai mostrato differenze
significative rispetto ai feti normali, per cui si può ragionevolmente
ipotizzare che i danni cerebrali abbiano inizio dopo tale epoca. In
aggiunta, gli studi autoptici eseguiti su soggetti affetti da sindrome di
Down morti in epoca perinatale, mostrano una riduzione del numero di
neuroni abbastanza modesta, e comunque non sufficiente a giustificare
il grave ritardo mentale dell'adulto. Tutto ciò depone a favore di una
progressività del danno cerebrale, ed in effetti la riduzione del Q.I. si
rende più evidente con l'aumentare dell'età: a 6 anni il QI medio è di
circa 50 e a 15 anni di circa 38.
Oltre alla riduzione del Q.I. i soggetti affetti da sindrome di Down
presentano generalmente problemi motori, con difficoltà di
coordinazione e deambulazione ritardata; l'affettività e la socialità sono
in genere invece molto ben conservate. I pazienti con sindrome di
Down sviluppano i segni neuropatologici della malattia di Alzheimer a
un'età molto più precoce rispetto agli individui normali: già a 40 anni
sono visibili nel cervello le caratteristiche placche senili e i grovigli di
neurofibrille.
Il 90% di tutti i pazienti con sindrome di Down presentano una
significativa perdita dell'udito, di solito causata da malformazioni del
condotto uditivo o degli ossicini, che possono anche predisporre ad otiti
ricorrenti.
Alla nascita sia l'altezza media (48 cm) sia il peso risultano inferiori
rispetto alla norma. L'accrescimento è lento, specie nei primi 8 anni di
vita; l'altezza finale dei soggetti affetti da s. di Down risulta inferiore al
10° centile, con una media di 145 + 5 cm nelle femmine e 155 + 5 cm
nei maschi.
Nei maschi lo sviluppo sessuale è generalmente incompleto e i genitali
sono spesso ipoplasici; talora si osserva iperplasia fibrosa interduttale
con tubuli seminiferi ricchi di cellule di Sertoli, ma privi di cellule
germinali. Le femmine possono presentare amenorrea o oligomenorrea,
ma spesso sono fertili.
I pazienti affetti da sindrome di Down presentano una aumentata
incidenza di leucemia megacariocitica acuta (da 200 a 400 volte
maggiore rispetto alla popolazione normale); è aumentata anche
l'incidenza di LLA, di LMA e di manifestazioni leucemoidi, con un rischio
da 10 a 20 volte più alto della popolazione normale.
La sindrome di Down può anche associarsi ad una immunodeficienza,
causata probabilmente da una deplezione di linfociti T a livello timico e
peggiorata dalla cronica carenza di Zinco, che provoca un deficit della
proliferazione e differenziazione cellulare; aumenta perciò la
suscettibilità alle infezioni, ai tumori e alle malattie autoimmuni.
Altri elementi abbastanza caratteristici della sindrome sono la cataratta
congenita, l'ipotiroidismo (che sembra avere una incidenza circa 30
volte maggiore rispetto alla popolazione generale), la xerosi cutanea e
la displasia della pelvi.
1.3 GENETICA
La maggior parte degli individui affetti da sindrome di Down (circa il
92%) presenta tre copie del cromosoma 21 nel proprio cariotipo; questa
situazione si definisce trisomia 21 libera (fig. 1.1). Nel 5% circa dei
pazienti è invece dimostrabile la traslocazione di uno dei cromosomi 21
su di un altro cromosoma acrocentrico, spesso un 15 o un altro 21; in
questo caso si parla di trisomia con traslocazione. Nel 2-3% dei casi,
infine, si riscontra un mosaicismo, coè la contemporanea presenza,
nello stesso individuo, di una linea cellulare trisomica e di una normale.
La trisomia 21 libera trae origine nel 95% circa dei casi da una non-
disgiunzione cromosomica meiotica che avviene nel corso della
gametogenesi materna e che tende a verificarsi con maggiore
frequenza con l'avanzare dell'età; questi errori non-disgiunzionali si
realizzano per la maggior parte (75-80%) nel corso della prima divisione
meiotica e determinano uno squilibrio del meccanismo di segregazione.
Solo in circa il 5% dei casi la non-disgiunzione meiotica interessa la
gametogenesi paterna, ed in questi casi l’errore si realizza soprattutto
nella seconda divisione e non ha alcuna relazione con l'età.
In una piccola percentuale di trisomie libere l’evento causale può
comunque essere rappresentato dal cosiddetto "lag anafasico", cioè da
un ritardo di migrazione di uno dei due cromosomi 21 in anafase, che
impedisce al cromosoma stesso di raggiungere il polo cellulare in
tempo per la citodieresi.
Le traslocazioni cromosomiche associate alla sindrome di Down sono
soprattutto traslocazioni Robertsoniane Dq21q (per es. 14;21) o più
raramente 21qGq (per es. 21;21). Generalmente quando questo tipo di
traslocazione si verifica ex novo la "dose genica" non viene alterata, per
cui il portatore risulta fenotipicamente normale, ma al momento del
concepimento l'anomalo meccanismo di accoppiamento degli omologhi
in meiosi porta alla formazione di un "trivalente" e a due particolari tipi di
segregazione (dette "alternata" ed "adiacente") in cui si formano per il
60% gameti sbilanciati, per il 20% gameti anomali, ma bilanciati, e per il
20% gameti normali.
E' descritta anche una forma di trisomia 21 parziale, molto rara, che
riguarda il solo segmento distale del braccio lungo del cromosoma 21 e
prende origine da una duplicazione di questa regione cromosomica;
l'esistenza di questa condizione, che si associa al fenotipo clinico
pressocchè completo della sindrome di Down, ha permesso di stabilire
che i geni resonsabili del ritardo mentale e della maggior parte delle
caratteristiche fenotipiche di questa sindrome si trovano concentrati in
una piccola area nella banda 21q22. Attualmente si tende quindi a
considerare la sindrome di Down come una sindrome da geni contugui.
Alcuni dei geni coinvolti sono SOD1 (superossido-dismutasi), COL6A1
(collagene tipo VI), ETS2 (oncogene), CAF1A (cromatin-assembling
factor), CBS (cistatione-beta-sintetasi), DYRK (tyrosine-
phosphorylation-regulated kinase), CRYA1 (crystallin alpha), GART
(phosphoribosylglycinamide formyltransferase), IFNAR (recettore per
l'interferone), Collagenasi, APP (APP-cleaving enzyme), MNB (tyrosine-
phosphorylation-regulated kinase), GLUR5 (glutamate receptor), S100B
(calcium-binding protein), TAM (transient myeloproliferative syndrome),
PFKL (fosfofruttochinasi epatica). Per alcuni dei caratteri codificati da
questi geni, quali la superossido-dismutasi, la fosfofruttochinasi epatica
ed eritrocitaria e il recettore per l'interferone, in caso di trisomia si
osserva un effetto di tipo "additivo", con un significativo aumento della
produzione di enzimi/proteine rispetto alla norma.
La condizione di mosaicismo per la trisomia 21 si produce in
conseguenza di una non-disgiunzione cromosomica che avviene nel
corso di una delle divisioni post-zigotiche; il fenotipo clinico in questo
caso è condizionato dall’entità del mosaicismo stesso, cioè in sostanza
dall’epoca di insorgenza dell’errore mitotico.
Va infine precisato che lo studio citogenetico dei pazienti che
manifestano il fenotipo della sindrome di Down, in alcuni (rari) casi non
è in grado di dimostrare la presenza di una regione del cromosoma 21
triplicata; si ritiene quindi possibile che alcuni pazienti siano in realtà
solo delle fenocopie.
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 Y
X
Fig. 1.1: trisomia 21 "libera" - cariotipo 47, XY (+21)
Cap. 2. I DIFETTI DEL TUBO NEURALE
2.1 PATOGENESI
Nelle primissime fasi dell’organogenesi (Intorno a diciotto giorni di
gestazione) a livello della cosiddetta “placca neurale", localizzata nella
regione assiale del foglietto ectodermico, si realizza una depressione
che porta alla formazione della “doccia neurale”. Man mano che la
profondità della doccia neurale aumenta, lateralmente alla depressione
si vengono a formare due pliche, dette “creste neurali”, le quali si
avvicinano progressivamente fino a ricongiungersi dorsalmente. In tal
modo la doccia neurale assume progressivamente una conformazione
cilindrica trasformandosi nel cosiddetto “tubo neurale” (fig. 2.1), che
rappresenta il primitivo abbozzo del sistema nervoso centrale.
Placca Neurale
Creste Neurali
Doccia Neurale
Notocorda
Creste Neurali
Tubo Neurale
Fig. 2.1: Sezione trasversale dell’ embrione - formazione del tubo neurale
Tubo Neurale chiuso
Neuroporo caudale
Neuroporo rostrale
Fig 2.2: Vista dorsale dell’embrione - chiusura del tubo neurale
La chiusura del tubo neurale comincia nell'area lombare medio-bassa
intorno ai 21 giorni di gestazione e continua simultaneamente sia verso
l’alto che verso il basso, completandosi a circa 28 giorni; per ultime si
chiudono le stremità rostrale e caudale, dette “neuropori” (fig. 2.2).
Il termine di “difetti del tubo neurale” (DTN) indica tutte le possibili
anomalie di chiusura di questa struttura, con conseguenze più o meno
gravi sullo sviluppo del SNC. Questi difetti di saldatura vengono
classificati come difetti aperti o chiusi in relazione alla presenza o meno
di un rivestimento cutaneo al di sopra del difetto, che separa il liquido
cerebro-spinale dal liquido amniotico; in realtà, anche i DTN aperti
possono apparentemente presentare membrane di delimitazione, ma si
tratta generalmente di membrane sottili e permeabili, senza effettiva
azione di barriera al passaggio del liquor.
In generale i DTN chiusi sono associati ad un minore danneggiamento
del tessuto nervoso e comportano quindi minori conseguenze per il
feto, mentre I DTN aperti sono generalmente di maggiori dimensioni e
più distruttivi ed hanno quindi conseguenze più pesanti.
2.2 EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza dei difetti del tubo neurale varia sia in base alla regione
geografica sia in relazione all’origine razziale: nella razza nera, per
esempio, queste condizioni hanno una frequenza superiore di circa il
50% rispetto alla popolazione di origine Caucasica. La prevalenza varia
inoltre nella stessa popolazione in presenza di condizioni come il
diabete e la gemellarità: nelle gestanti diabetiche insulino-dipendenti la
prevalenza è maggiore di circa tre volte e mezza rispetto alle non-
diabetiche (da notare che le gravide con IDDM-gestazionale non
rientrano in quest’ultima categoria, per cui non presentano un rischio
aumentato), mentre nelle gravidanze gemellari è stata valutata una
prevalenza più che doppia rispetto alla popolazione generale.
In Italia l’incidenza dei difetti del tubo neurale è di circa un caso ogni
mille neonati.
I più frequenti difetti aperti del tubo neurale sono l’anencefalia e la spina
bifida aperta (OSB); queste due condizioni, che possono essere
occasionalmente presenti insieme, rappresentano complessivamente il
90-95% dei casi di DTN ed hanno prevalenza all’incirca uguale. Il
meningocele e il mielomeningocele sono difetti meno frequenti ed
insieme rappresentano meno del 5% dei DTN aperti.
L’anencefalia è la conseguenza di una mancata o carente chiusura del
neuroporo rostrale e si presenta sotto forma di difettoso o assente
sviluppo delle ossa craniche, della cute sovrastante e del tessuto
cerebrale; l’anencefalia può essere completa o parziale, ma in ogni
caso non è compatibile con la vità.
La spina bifida aperta (OSB) rappresenta la conseguenza di una
difettosa o mancata chiusura del neuroporo caudale, con mancata
saldatura degli archi vertebrali posteriori ed esposizione della parte
caudale del midollo spinale, talvolta unitamente alle meningi. La
sintomatologia è molto variabile e può comprendere deformità o paralisi
degli arti inferiori, incontinenza, idrocefalo, ritardo mentale ed infezioni
del SNC; l’handicap è moderato/severo nell’80-90% dei casi. Questa
condizione è spesso trattabile chirurgicamente, ma solo un terzo circa
dei pazienti affetti sopravvive oltre i cinque anni di vita.
2.3 ALTERAZIONI DEL LIQUIDO AMNIOTICO IN PRESENZA DI DTN
Durante la vita intrauterina il fegato fetale e la placenta producono
grandi quantità di alfa-fetoproteina (AFP), una glicoproteina circolante
che verosimilmente svolge funzioni analoghe a quelle dell’albumina
(vedi oltre); in condizioni di normalità solo piccole quantità di questa
proteina giungono nel liquido amniotico, attraverso l’urina del feto, così
che la concentrazione amniotica risulta inferiore di circa 150 volte
rispetto a quella ematica fetale. Quando però si verifica un difetto di
chiusura del tubo neurale, la soluzione di continuità che si crea tra il
liquor e il liquido amniotico determina il libero passaggio di grandi
quantità di AFP, così che la concentrazione amniotica aumenta
sensibilmente; grazie a ciò il dosaggio di alfa-fetoproteina nel liquido
amniotico può essere utilie per la ricerca dei difetti del tubo neurale.
Anche l’acetilcolinesterasi, un enzima specifico del tessuto nervoso che
normalmente non è presente nel liquido amniotico, subisce un aumento
significativo in caso di DTN aperti; la difettosa chiusura del tubo neurale
permette infatti il trasferimento dell’enzima dal liquor cefalo-rachidiano
al liquido amniotico. La presenza dell'acetilcolinesterasi nel liquido
amniotico, al contrario dell'AFP, è specifica per questa condizione
patologica, ma rappresenta un marker meno sensibile e pertanto le due
rilevazioni vengono generalmente associate.
Cap. 3. I FATTORI DI RISCHIO PER LA SINDROME DI DOWN
E PER I DTN
3.1 FATTORI DI RISCHIO PER LA SINDROME DI DOWN
Il fenomeno di non-disgiunzione meiotica che porta alla trisomia 21
libera, sia di origine materna che paterna, avviene in modo
assolutamente casuale e pertanto questa malattia ha dal punto di vista
epidemiologico le caratteristiche di una forma sporadica. Fin dal 1933 è
però nota l'esistenza di un rapporto tra la frequenza della sindrome di
Down e l'età materna, rapporto che si è andato chiarendo solo negli
ultimi trent'anni, grazie ad analisi epidemiologiche retrospettive
effettuate su larga scala ed alle analisi cromosomiche sui soggetti affetti
da sindrome di Down, per cui questa condizione può essere più
correttamente definita sporadica, ma a prevalenza variabile. Oggi
conosciamo l’esatta prevalenza della malattia alla nascita in varie
regioni del mondo, l’origine materna o paterna del difetto cromosomico
e la correlazione statistica tra l'isorgenza della sindrome e l'età materna,
correlazione che in realtà esiste solo per la trisomia non-disgiunzionale
di origine materna e non per quella di origine paterna, o da
traslocazione, o in mosaicismo.
L'esistenza della correlazione prevalenza-età per gli errori meiotici
materni, ma non per quelli paterni, si può spiegare col differente
meccanismo di formazione delle cellule germinali maschili e femminili:
infatti, mentre il processo spermatogenetico avviene in modo continuo
per tutta la durata della vita fertile del maschio, il corredo gametico
completo dell'ovaio si costituisce ancor prima della nascita, durante
l'embriogenesi, ed è rappresentato alla nascita da alcune centinaia di
migliaia di ovociti di primo ordine che si trovano in una fase di
quiescenza definita “dictiotene”. Questi ovociti iniziano la prima
divisione meiotica già nel terzo mese di vita fetale, ma si bloccano alla
profase, immediatamente dopo il crossing-over (diplotene), quando i
cromosomi omologhi presentano ancora dei punti di unione (chiasmi); al
raggiungimento dell'età fertile gli ovociti si "riattivano" ciclicamente
(pochi per volta) in conseguenza delle fluttuazioni mensili delle
gonadotropine ipofisarie e completano la prima divisione meiotica in
corrispondenza dell'ovulazione. Alla ripresa della divisione cellulare due
cromosomi omologhi possono talora non distaccarsi e migrare insieme
allo stesso polo della cellula; l'esatto meccanismo causale della non-
disgiunzione non è noto, ma sta di fatto che questa possibiltà diviene
tanto più concreta quanto più è stato lungo il periodo di quiescienza.
L’associazione tra età materna e rischio a termine di trisomia 21 è
descritta dalla seguente equazione:
rischio = 1 : (1 - p) / p
dove “p” è uguale a: 0.000627 + e [-16.2395 + (0.286 x Età)]; quando
questa equazione viene rappresentata graficamente, si ottiene una
curva come quella descritta in figura 3.1.
Questa rappresentazione grafica consente di apprezzare meglio due
caratteristiche della relazione età-rischio: in primo luogo il rischio
empirico non mostra un incremento lineare, ma bi-fasico, con un
aumento molto modesto tra i venti e i trent'anni e invece molto rilevante
dopo i trentacinque (l'aumento medio annuo del rischio tra i venticinque
e i trent'anni è del 7% circa, tra i trentacinque e i quarant'anni è del 20-
25%); in secondo luogo la fluttuazione del rischio non avviene per
quantità discrete di anno in anno, ma è continua, di modo che
nell'ambito di ogni età è presente un "range" di variabilità (per esempio,
nell'ambito delle donne di trentacinque anni il rischio oscilla da 1: 424 a
1: 347). Il sempre più cospicuo ricorso alle analisi citogenetiche in
epoca prenatale ha consentito di dimostrare che la trisomia 21 non è
l'unica aneuploidia cromosomica la cui prevalenza è influenzata dall'età
materna, ma anche altre patologie cromosomiche come la trisomia 18 e
la trisomia 13 si comportano allo stesso modo; la sindrome di Down è
comunque in assoluto la più frequente di queste condizioni.
Il grafico in fig. 3.2 mostra il confronto tra i rischi empirici nel secondo
trimestre di gravidanza per tutte le aneuploidie cromosomiche
influenzate dall'età materna e per la sola sindrome di Down.
40
30
20
10
0
25 30 35 40 45
Fig. 3.1: Variazione del rischio relativo per la sindrome di Down in relazione all'età
materna a termine di gravidanza. Nell'asse orizzontale è rappresentata l'età e su
quello verticale il numero di casi osservati per 1000 gravidanze.
tutte le aneuploidie da
non-disgiunzione
trisomia 21
Fig. 3.2: Confronto tra rischio empirico per la sindrome di Down e per tutte le
aneuploidie da non-disgiunzione, in relazione all'età materna. Nell'asse
orizzontale è rappresentata l'età e su quello verticale il numero di casi osservati
per 1000 gravidanze.
Attualmente vi è una vasta disponibilità di "tabelle di rischio" per la
sindrome di Down come quella rappresentata in tab. 3.1, che sono
specifiche per ogni popolazione e rappresentano molto accuratamente
la prevalenza di questa condizione (rischio empirico gestazionale) in
funzione dell'età materna, in anni e mesi, alla data del parto.
25 1:1376 1:1372 1:1367 1:1363 1:1358 1:1353 1:1348 1:1343 1:1338 1:1333 1:1328 1:1322
26 1:1317 1:1311 1:1306 1:1300 1:1294 1:1289 1:1283 1:1277 1:1271 1:1264 1:1258 1:1252
27 1:1245 1:1239 1:1232 1:1225 1:1219 1:1212 1:1205 1:1198 1:1191 1:1183 1:1176 1:1169
28 1:1161 1:1154 1:1146 1:1138 1:1130 1:1123 1:1115 1:1107 1:1099 1:1090 1:1082 1:1074
29 1:1065 1:1057 1:1048 1:1040 1:1031 1:1022 1:1014 1:1005 1:996 1:987 1:978 1:969
30 1:960 1:951 1:942 1:932 1:923 1:914 1:905 1:895 1:886 1:877 1:867 1:858
31 1:848 1:839 1:829 1:820 1:810 1:801 1:791 1:782 1:772 1:763 1:753 1:744
32 1:734 1:725 1:716 1:706 1:697 1:687 1:678 1:669 1:660 1:650 1:641 1:632
33 1:623 1:614 1:605 1:596 1:587 1:578 1:570 1:561 1:552 1:544 1:535 1:527
34 1:518 1:510 1:502 1:494 1:486 1:478 1:470 1:462 1:454 1:446 1:439 1:431
35 1:424 1:416 1:409 1:402 1:395 1:387 1:381 1:374 1:367 1:360 1:354 1:347
36 1:341 1:334 1:328 1:322 1:316 1:310 1:304 1:298 1:292 1:287 1:281 1:275
37 1:270 1:265 1:259 1:254 1:249 1:244 1:239 1:235 1:230 1:225 1:221 1:216
38 1:212 1:207 1:203 1:199 1:195 1:191 1:187 1:183 1:179 1:175 1:171 1:168
39 1:164 1:161 1:157 1:154 1:151 1:147 1:144 1:141 1:138 1:135 1:132 1:129
40 1:126 1:124 1:121 1:118 1:116 1:113 1:111 1:108 1:106 1:103 1:101 1:99
41 1:97 1:94 1:92 1:90 1:88 1:86 1:84 1:82 1:81 1:79 1:77 1:75
42 1:73 1:72 1:70 1:69 1:67 1:65 1:64 1:63 1:61 1:60 1:58 1:57
43 1:56 1:54 1:53 1:52 1:51 1:49 1:48 1:47 1:46 1:45 1:44 1:43
44 1:42 1:41 1:40 1:39 1:38 1:37 1:36 1:35 1:35 1:34 1:33 1:32
45 1:31 1:31 1:30 1:29 1:29 1:28 1:27 1:27 1:26 1:25 1:25 1:24
46 1:24 1:23 1:22 1:22 1:21 1:21 1:20 1:20 1:19 1:19 1:18 1:18
47 1:17 1:17 1:17 1:16 1:16 1:15 1:15 1:15 1:14 1:14 1:14 1:13
48 1:13 1:13 1:12 1:12 1:12 1:11 1:11 1:11 1:11 1:10 1:10 1:10
49 1:9,5 1:9,2 1:9 1:8,8 1:8,5 1:8,3 1:8,1 1:7,9 1:7,7 1:7,5 1:7,3 1:7,1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Tabella 3.1: rischio empirico a termine di gravidanza per la sindrome di Down in
relazione all'età materna; nella colonna a sinistra sono riportati gli anni, nella riga in
basso i singoli mesi.
Sebbene la trisomia 21 libera sia una malattia a manifestazione
sporadica, i casi a ricorrenza familiare rappresentano l’1,53%, una
percentuale significativamente piu' alta di quella attesa in una
distribuzione casuale; per spiegare questa ricorrenza si chiamano in
causa mosaicismi germinali nei genitori o rimaneggiamenti cromosomici
minori con ruolo predisponente alla non-disgiunzione oppure ancora
geni predisponenti alla non-disgiunzione.
Ovviamente il problema della ricorrenza familiare assume un aspetto
estremamente più significativo in presenza di una trisomia 21 da
traslocazione; in tal caso la possibilità di ricorrenza deve essere
attentamente valutata: se entrambi i genitori hanno un corredo
cromosomico normale il rischio di ricorrenza è molto basso, pari a
quello della popolazione generale, fatta eccezione per la traslocazione
t(21;21) per la quale è stimato un rischio di ricorrenza del 2,6%; quando
invece la traslocazione viene trasmessa da uno dei due genitori
(portatore di traslocazione bilanciata) il rischio di ricorrenza varia
secondo il tipo di traslocazione. Nelle traslocazioni Dq21q e 21q22q il
rischio è del 15% circa quando il portatore è la madre, del 5% quando è
il padre (in entrambi i casi i valori sono nettamente inferiori al valore
teorico del 33%). Nella traslocazione 21q21q il rischio è del 100%, sia
nel caso che il portatore sia la madre sia che sia il padre: infatti, i
gameti del genitore affetto risultano disomici o nullisomici per il
cromosoma 21, e unendosi a gamenti normali possono dare origine a
zigoti trisomici 21 (vitali) o monosomici 21 (non vitali).
Cariotipo del
paziente
Padre Madre
Rischio di
ricorrenza
Normale Portatrice 15 %
Traslocazione
D/G
Portatore Normale 5 %
Normale Portatrice 15 %
Traslocazione
21/22
Portatore Normale 5 %
Tab. 3.2: Rischio a termine di anomalie cromosomiche in figli di portatori di
traslocazioni bilanciate che coinvolgono il cromosoma 21.
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