L'ibogaina ed i suoi derivati nella terapia farmacologica delle dipendenza

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2. Introduzione 
 
Gli effetti causati dall’uso cronico di sostanze stupefacenti rappresentano un grave 
problema medico e socioeconomico nella società odierna (1). Secondo i più recenti dati 
dell’Agenzia delle Nazioni Unite sulle Droghe e il Crimine (UNODC), si stima che 
attualmente nel mondo 275 milioni di persone facciano uso di sostanze stupefacenti; fra 
queste, oltre 36 milioni soffrono di gravi disturbi legati al consumo di droga. Sempre 
secondo questi dati, i decessi attribuiti direttamente all’abuso di sostanze stupefacenti 
sono oltre 167.000 ogni anno (2). Sebbene siano disponibili programmi di trattamento per 
la disintossicazione, l'accesso a questi servizi rimane limitato a livello globale, e solo una 
persona su otto con disturbi causati da uso di sostanze d’abuso riceve adeguate cure 
farmacologiche (3). In Italia, secondo il report 2020 del Ministero dell’Interno, i decessi 
riconducibili all’abuso di sostanze stupefacenti sono stati 373, mentre dal 1973 ad oggi 
risultano morti nel nostro Paese, per cause direttamente legate alle droghe, 25.780 persone 
(4).  
Quando disponibili, i trattamenti delle dipendenze consistono sostanzialmente in terapie 
di sostituzione o terapie di avversione, con l’eventuale aggiunta di farmaci volti alla 
mitigazione della sintomatologia (5). Anche in questi casi, tuttavia, l’efficacia del 
trattamento, intesa come numero di persone che non presentano ricadute a lungo termine, 
risulta generalmente ridotta, con percentuali di ricadute comprese tra il 40% e il 60%, e in 
alcuni contesti fino al 77% circa (1) (6). Per questi motivi è presente un notevole interesse 
medico e sociale nella ricerca e nello sviluppo di nuove possibili strategie terapeutiche 
delle dipendenze da sostanze d’abuso. Tra queste, negli ultimi anni è stato proposto 
l’utilizzo clinico dell'ibogaina, un alcaloide presente in natura nelle radici di un arbusto 
africano (Tabernanthe Iboga) (7). Diversi studi mostrano un’apparente elevata efficacia di 
questa molecola nel trattamento della dipendenza, in particolar modo nel ridurre la 
sintomatologia d’astinenza, il desiderio irrefrenabile della sostanza e le ricadute, sia in
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modelli animali che sull’uomo, talvolta anche dopo una singola somministrazione, 
soprattutto in relazione alle dipendenze da oppioidi, cocaina, alcol e nicotina (8) (9) (10).  
Poiché l’ibogaina possiede proprietà allucinogene, la Food and Drug Administration (FDA) 
ha inserito questa molecola nella categoria 1, sostanze col maggiore rischio d’abuso, 
rendendola di fatto illegale, se non a scopo di ricerca scientifica preventivamente 
autorizzata (11) (12). Proprio questa classificazione ha in parte ostacolato le 
sperimentazioni cliniche, già complesse e difficoltose data la natura multifattoriale 
dell’azione sia dell’ibogaina sia del disturbo da trattare (13). La maggior parte delle 
applicazioni sull’uomo, inoltre, proviene da contesti scarsamente affidabili, come gruppi 
di auto-aiuto per tossicodipendenti, o cliniche private prive di protocolli ufficiali di 
sperimentazione (14) (15). Alcuni paesi, tra i quali l’Australia, il Canada e la Nuova 
Zelanda, hanno autorizzato l’uso dell’ibogaina, previa prescrizione, mentre in altri paesi, 
quali il Messico ed i Paesi Bassi, l’uso è diffuso ma non regolamentato (16) (17). Un altro 
ostacolo nell'uso dell'ibogaina a fini terapeutici proviene dalla sua potenziale tossicità 
cerebellare e cardiaca, descritta per alte dosi in studi sugli animali, e da documentati casi 
di decessi umani (18) (19) (20). Di conseguenza si è sviluppato negli ultimi anni un nuovo 
filone di ricerca, rivolto alla sintesi di molecole analoghe all’alcaloide, ma prive dei suoi 
effetti collaterali (21) (22). 
La presente tesi si propone di eseguire una revisione più completa possibile degli studi 
pubblicati finora sull’ibogaina ed i suoi derivati, con una particolare attenzione agli aspetti 
farmacologici in campo preclinico e clinico, ed una ricognizione delle future prospettive di 
ricerca.
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2.1 La dipendenza patologica, la tolleranza e la sindrome d’astinenza 
 
La “dipendenza patologica” è una malattia psichiatrica cronica che coinvolge il circuito 
della ricompensa cerebrale, la motivazione e la memoria (23). Una disfunzione in questi 
circuiti conduce a caratteristiche manifestazioni biologiche, psicologiche e sociali (11). 
L’individuo dipendente persegue ossessivamente il sollievo legato alla ricompensa tramite 
l'uso di sostanze e/o altri comportamenti disfunzionali, come la ludopatia o la dipendenza 
da cibo (24) (25). La dipendenza è caratterizzata dall’incapacità di astenersi da un 
comportamento morboso, che finisce per diventare un’abitudine incontrollabile e 
irrefrenabile, arrecando un disagio clinicamente significativo (26). Tale comportamento, 
definito “craving”, descritto come un desiderio incontrollabile verso uno stimolo di 
rinforzo, spesso è conseguente ad un periodo di astinenza, ed è un elemento fondamentale 
della patologia (27). La dipendenza compromette il controllo comportamentale (28), 
riducendo la capacità di riconoscere problemi significativi nei propri comportamenti e 
nelle relazioni interpersonali e provocando risposte emotive disfunzionali (29). Come altre 
malattie croniche, comporta cicli di ricaduta e remissione (30). Il trattamento risulta 
necessario poiché il disturbo è progressivo e può provocare conseguenze sulla salute quali 
malattie croniche, disabilità o morte prematura (3).  
La “dipendenza fisica” è un adattamento fisiologico e biochimico caratterizzato da una 
sindrome comportamentale e da sintomi fisici caratteristici, generalmente spiacevoli, che si 
verificano a seguito di un’interruzione improvvisa della somministrazione cronica di una 
sostanza (31) (32). La sospensione improvvisa nell’assunzione oppure il trattamento con 
appropriati antagonisti farmacologici comporta generalmente una serie di sintomi 
sgradevoli e caratteristici della sindrome d'astinenza (33) (34), che sono di solito di natura 
opposta rispetto a quelli indotti dall’utilizzo; la reiterazione del consumo, al contrario, 
allevia tali sintomi, portando quindi all’instaurarsi di un vero e proprio circolo vizioso 
(35). Nonostante le espressioni somatiche varino enormemente tra classi di composti, nel
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caso delle sostanze psicotrope la disforia è comune a tutte le sindromi d’astinenza (29).  
La quinta edizione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-V), 
considerato il testo di riferimento internazionale per la diagnosi psichiatrica, indica come 
criteri diagnostici per il disturbo da abuso di sostanze (SUD) le seguenti caratteristiche: 
 
1) Assunzione della sostanza in quantità maggiori o per periodi più prolungati rispetto a 
quanto previsto inizialmente dal soggetto; 
2) Desiderio persistente o tentativi infruttuosi di ridurre o controllare l’uso della sostanza; 
3) Impegno di una grande quantità di tempo in attività necessarie a procurarsi la sostanza, 
ad assumerla o a riprendersi dai suoi effetti; 
4) Craving, ovvero fortissimo desiderio o stimolo irrefrenabile all’uso della sostanza; 
5) Uso ricorrente della sostanza, causa d’incapacità nell’adempimento dei compiti 
principali sul lavoro, a scuola, a casa; 
6) Uso continuato della sostanza nonostante la presenza di persistenti o ricorrenti 
problemi sociali o interpersonali causati o esacerbati dagli effetti della sostanza; 
7) Abbandono d’importanti attività sociali, lavorative o ricreative in favore dell’uso della 
sostanza; 
8) Uso ricorrente della sostanza in situazioni nelle quali tale uso è fisicamente pericoloso; 
9) Uso continuato della sostanza nonostante la consapevolezza di un problema persistente 
o ricorrente, fisico o psicologico, causato o esacerbato dalla stessa; 
10) Tolleranza, definita dal bisogno di dosi progressivamente più elevate della sostanza 
per raggiungere l’effetto desiderato, e dall’insorgenza di un effetto notevolmente 
diminuito con l’uso continuato della stessa quantità;
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11) Caratteristica sindrome d’astinenza dalla sostanza, e assunzione compulsiva della 
stessa (o di altra strettamente correlata) per attenuare o eliminare i sintomi conseguenti 
(36) (37). 
 
La “tolleranza”, definita appena sopra nel criterio diagnostico 10, dal punto di vista 
farmacologico è un fenomeno adattativo che determina una riduzione progressiva 
dell’efficacia di una sostanza in risposta alla stessa dose (35) (38). Può avere una molteplice 
natura ed essere conseguente a fenomeni farmacocinetici, farmacodinamici o può trattarsi 
di una tolleranza appresa (39).  
La “tolleranza farmacocinetica” si verifica quando la distribuzione o il metabolismo del 
farmaco vengono alterati nel tempo, spesso per via di proprietà induttive o inibitorie su 
un enzima metabolico o sul sistema di trasporto, con conseguenze sulla durata dell’effetto 
ed una risposta ridotta (24). Un esempio di tale meccanismo è rappresentato dai 
barbiturici che, essendo induttori degli isoenzimi epatici citocromo P450 (CYP3A3 e 
CYP3A4), ne incrementano la concentrazione a livello microsomiale epatico, causandone 
così un aumentato metabolismo ed una riduzione dei livelli ematici (40). Un ulteriore 
meccanismo di tolleranza farmacocinetica si riscontra a seguito dell’assunzione cronica di 
alcol etilico; infatti nell’alcolista si instaura l’induzione del CYP2E1, il principale isoenzima 
del citocromo responsabile del metabolismo, e tale adattamento è coinvolto 
nell’aumentato tasso di eliminazione dell'etanolo dal sangue (41). 
Nel fenomeno della “tolleranza farmacodinamica” si determina una diminuzione a lungo 
termine della risposta intrinseca a fronte di una costante esposizione, che può 
determinare, in alcuni casi, l’insorgenza di una tolleranza crociata rispetto all’intera classe 
farmacologica (42). I meccanismi di tolleranza farmacodinamica possono riguardare un 
adattamento nella componente recettoriale (“down-regulation” dovuta a ridotta sintesi, 
aumentata degradazione oppure internalizzazione del recettore), una modifica nel sistema 
di trasduzione del segnale (come il disaccoppiamento con la proteina G o l’alterazione
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nella concentrazione di calcio intracellulare) oppure alterazioni nell’espressione genica 
dell’attività sinaptica con conseguente diminuita responsività (43) (24) (39). La tolleranza 
farmacodinamica da oppioidi, ad esempio, è caratterizzata da un meccanismo 
multifattoriale, essenzialmente mediato da un’alterazione nella trasduzione del segnale, 
dovuta ad iperattività dell’adenilato ciclasi (AC), con conseguente aumento dell’adenosina 
monofosfato ciclica (cAMP), desensibilizzazione recettoriale conseguente alla 
fosforilazione e alla down-regulation dei recettori µ (mu) degli oppioidi (42) (32).  
Col termine “tachifilassi” si descrive una desensibilizzazione rapida nella risposta 
farmacologica ad una sostanza (44). Questo fenomeno farmacologico si può osservare 
spiccatamente nel caso delle sostanze psichedeliche e si ritiene derivi dalla 
sottoregolazione rapida dei recettori serotoninergici 5-HT2A (45).                  
La “tolleranza appresa” può essere di tipo comportamentale o condizionato (29). La 
tolleranza condizionata segue i principi pavloviani di associazione; essa si manifesta 
quando l’assunzione della sostanza è associata a segnali situazionali, e in seguito alla 
rimozione di questi ultimi appare un miglioramento dell'effetto farmacologico. Ad 
esempio, un ratto dipendente da morfina posto in un nuovo ambiente mostrerà una 
tolleranza antinocicettiva ridotta (46).  
La “tolleranza comportamentale” si verifica quando un individuo è consapevole di un 
proprio deficit indotto dalla sostanza d’abuso ed impara a controbilanciare la funzione 
deficitaria tramite tentativi ripetuti, come nel caso di un alcolista che non manifesta 
compromissione motoria nonostante l’intossicazione (42).  
Né la tolleranza né la sindrome d’astinenza sono tuttavia elementi necessari o sufficienti 
per la diagnosi di SUD (36); la semplice dipendenza fisica e la tolleranza sono espressione 
della capacità di una sostanza di provocare reazioni adattative sull’organismo, ma non 
costituiscono i soli elementi che spingono alla compulsiva ricerca (46). E’ ben noto che 
fattori ambientali, sociali e genetici contribuiscono alle vulnerabilità individuali nei 
confronti dell’uso di sostanze stupefacenti e nello sviluppo di SUD (47) (48). Possono di
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fatto favorire l’insorgenza di una dipendenza patologica la situazione socioeconomica, il 
contesto culturale e comportamentale, la ricerca di accettazione sociale dell’individuo, la 
disponibilità e la natura intrinseca della sostanza d’abuso (49) (3). Numerose ricerche 
provano infine che la presenza di traumi relazionali nell’infanzia, abusi, criticità e 
deprivazioni sociali costituiscono anch’essi fattori scatenanti della dipendenza patologica 
(50) (27). E’ stato tuttavia stimato che i fattori genetici contribuiscano per circa il 50% alla 
suscettibilità alla dipendenza per tutte le droghe (51). Uno studio epidemiologico su una 
coorte di gemelli omozigoti ed eterozigoti ha identificato la dipendenza da etanolo, 
cocaina ed oppioidi come tra le più ereditabili, e numerose ricerche nel campo della 
neurobiologia hanno permesso l’identificazione di mutazioni geniche predisponenti, come 
i geni codificanti gli enzimi metabolici dell’etanolo (alcol deidrogenasi, ADH), o i geni dei 
trasportatori della serotonina oppure dell’enzima metabolizzante le catecolamine, catecol-
O-metiltransferasi (COMT) (52) (53). Nei soggetti tossicodipendenti è stato anche 
ipotizzato un caratteristico stato di deficienza o ipofunzionalità nel meccanismo 
recettoriale di ricompensa dopamina-dipendente, che potrebbe contribuire in maniera 
determinante allo sviluppo della dipendenza (24).