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2) C a rc inoma misto: è un c a rc inoma c on doppia c ompone nte , e pa tic a e dutta le , diffe re nz ia te da un
punto di vista immunoistoc himic o pe rc hé la c ompone nte dutta le produc e muc ina (PAS positivo) e d
è positiva pe r le c itoc he ra tine AE -1 e d AE -3 (a d a lto pe so mole c ola re ), me ntre la c ompone nte
e pa toc e llula re è PAS ne ga tiva e d è positiva pe r c itoc he ra tine 8-18.
3) C a rc inoma sc irroso, in c ui la c ompone nte fibrosa è e c c e ssiva me nte ra ppre se nta ta .
4)C a rc inoma sc le rosa nte , simile a l c a rc inoma de i dotti bilia ri.
1.2 L a stadiaz ione
Il primo sc he ma di sta dia z ione è sta to proposto ne l 1971, a se guito de l simposio di Ka mpa la , poi
modific a to da Prima c k e t a l. ma sono sta ti poc o utiliz z a ti. L o sc he ma proposto da Okuda e t a l. ne l
1985 (L ivra ghi, 1997) ha otte nuto inve c e un’a mpia diffusione , pe r la se mplic ità e pe r il fa tto di
pre nde re in c onside ra z ione sia pa ra me tri funz iona li (pre se nz a di a sc ite , va lori e ma tic i di a lbumina e
bilirubina ) fa c ilme nte disponibili, sia le dime nsioni de l tumore . T a le sc he ma pre ve de va solo 3 sta di:
I sta dio: tumore c he oc c upa me no de l 50 % de l volume e pa tic o, non vi è a sc ite , l’a lbumina è > 3
g % e la bilirubine mia è < 3 mg %;
II sta dio: a lte ra z ione di uno o due pa ra me tri c onside ra ti;
III Sta dio: a lte ra z ione di tre o di tutti i qua ttro pa ra me tri.
Ne gli a nni suc c e ssivi, sia pe r le c onosc e nz e di nuovi fa ttori prognostic i sia pe r le informa z ioni se mpre
più a c c ura te fornite da lle te c nic he d’ima ging e sia , sopra ttutto, pe r i progra mmi di sc re e ning
e c ogra fic o c he ha nno a ntic ipa to di molto l’e vide nz ia z ione de ll’HC C , si è se ntita la ne c e ssità di
e la bora re sc he mi sta dia z ione più de tta glia ti, c he pote sse ro risponde re in ma nie ra più c omple ta a i
nuovi bisogni.
E ’ sta ta quindi proposta la sta dia z ione pa tologic a T NM de lla UIC C :
a ) T ( tumore primitivo )
T X: tumore primitivo non può e sse re e vide nz ia to;
T 0: ne ssuna e vide nz a di tumore primitivo;
T 1: tumore unic o, dia me tro < 2 c m se nz a inva sioni va sc ola ri;
T 2: tumore unic o, dia me tro < 2 c m c on inva sione va sc ola re ; o tumore unic o, dia me tro > 2 c m se nz a
inva sione va sc ola re ; o tumori multipli ne llo ste sso lobo dia me tro < 2 c m, se nz a inva sione va sc ola re ;
T 3: tumore unic o dia me tro > 2 c m c on inva sione va sc ola re ; o tumori multipli ne llo ste sso lobo,
dia me tro > 2 c m c on o se nz a inva sione va sc ola re ;
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T 4: tumori multipli, in più di un lobo; tumore o tumori c on inva sione di un ra mo ma ggiore de lla porta
o de lle ve ne sovra e pa tic he ; tumore o tumori c on inva sione dire tta de gli orga ni a dia c e nti dive rsi da lla
c ole c isti; tumore o tumori c on pe rfora z ione ne l pe ritone o visc e ra le .
b) L infonodi re giona li ( linfonodi de l le ga me nto e pa toduode na le )
NX: linfonodi re giona li non possono e sse re va luta ti;
NO: ne ssuna me ta sta si a i linfonodi re giona li (su a lme no 3 linfonodi e sa mina ti);
N1: me ta sta si a linfonodi re giona li.
c ) Me ta sta si a dista nz a
MX: me ta sta si a dista nz a non possono e sse re va luta te ;
MO: ne ssuna me ta sta si;
M1: me ta sta si a dista nz a .
R a ggruppa me nto in sta di
Sta dio I : T 1 NO MO
Sta dio II : T 2 NO MO
Sta dio IIIA : T 3 NO MO
Sta dio IIIB : T 1 N1 MO
T 2 N1 MO
T 3 N1 MO
Sta dio IVA: T 4 ogni N MO
Sta dio IVB : ogni T ogni N MI
1.3 L e manife staz ioni c linic he
Sino a d a lc uni a nni fa , la ma ggior pa rte de i pa z ie nti c on HC C giunge va a lla dia gnosi in uno sta dio
a va nz a to di ma la ttia . C iò può e sse re spie ga to da una se rie di fa ttori: a lc uni di que sti tumori ha nno una
ra pida c re sc ita c e llula re c on un te mpo di duplic a z ione pa ri a 10 giorni; il tumore de ve ra ggiunge re
disc re te dime nsioni pe r da re se gno de lla sua pre se nz a ; le c onside re voli c a pa c ità di rise rva de l fe ga to
re ndono ma nife sta un’insuffic ie nz a e pa tic a solo qua ndo a vve nga la sostituz ione de lla ma ggior pa rte
de l pa re nc hima ; la diffusione me ta sta tic a in orga ni a dista nz a è ra ra e ta rdiva ; la pre se nz a di una
ma la ttia di ba se può ma sc he ra re pe r lungo te mpo i sintomi rife ribili a l tumore . Attua lme nte la
dia gnosi di HC C vie ne posta in sta di più pre c oc i: il qua dro c linic o di que sti pa z ie nti va ria c osì da
que llo c omple ta me nte a sintoma tic o a que llo “ c la ssic o” de l ma la to te rmina le (Ha dda d, 1998). Inoltre ,
in qua si tutto il mondo, l’HC C si ma nife sta ne lla ma ggior pa rte de i pa z ie nti su un fe ga to c on c irrosi
e pa tic a in modo c he a lc uni sintomi, pre se nti a l mome nto de lla dia gnosi, rifle ttono più lo sta dio
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funz iona le de l fe ga to c he lo sta dio e volutivo de lla ne opla sia . L ’e tà me dia a l mome nto de lla dia gnosi
è c ompre sa tra il V e il VI de c e nnio di vita ; c iò può e sse re dovuto a l te mpo ne c e ssa rio a ffinc hè si
sviluppi prima la c irrosi e pa tic a e suc c e ssiva me nte l’HC C . L ’e sa me obbie ttivo di un pa z ie nte c on
HC C e vide nz ie rà i se gni de ll’e pa topa tia c ronic a . Se la dia gnosi vie ne posta in uno sta dio a va nz a to,
è più fa c ile rile va re c on la pa lpa z ione una ma ssa a ddomina le sulla qua le è possibile a usc ulta re un
soffio a rte rioso, c he rifle tte le pre se nz a di fistole a rte ro-ve nose . I pa z ie nti c on HC C , in ba se a llo sta dio
de lla ma la ttia , potra nno quindi pre se nta re uno o più de i se gue nti se gni e sintomi.
- Dolore . C ompa re pe r lo più in sta di a va nz a ti e /o qua ndo la ne opla sia c oinvolge la c a psula e pa tic a ;
e sso è sordo, profondo e d ingra ve sc e nte , loc a liz z a to in ipoc ondrio de stro e d e piga strio e d ha
un’inte nsità va ria bile da le gge ro a viole nto. L a pre se nz a di un dolore a c uto diffuso a tutto l’a ddome
può e sse re la c onse gue nz a di sa nguina me nto ne lla c a vità pe ritone a le , dovuto a rottura de lla ne opla sia .
- Sintomi ge ne ra li a spe c ific i. Sono ra ppre se nta ti da ma le sse re , pe rdita di pe so, a nore ssia , fe bbric ola ;
indic a no uno sta to a va nz a to di ma la ttia .
- Itte ro. Può e sse re dovuto a ll’infiltra z ione e a ll’ostruz ione de ll’a lbe ro bilia re da pa rte de l tumore o
da c oa guli e ma tic i, ma di solito è la c onse gue nz a de ll’insuffic ie nz a funz iona le de l pa re nc hima
e pa tic o.
- Asc ite e morra gic a .
- Sa nguina me nto da va ric i.
- Pe ritonite ba tte ric a sponta ne a .
- Me ta sta si. A live llo osse o, c on fra tture pa tologic he , e /o polmona ri c on e pisodi di dispne a .
- Sindromi pa ra ne opla stic he . Dia rre a , proba bilme nte c olle ga ta a lla produz ione di sosta nz e va soa ttive
(VIP, ga strina , prosta gla ndine ) da pa rte de lla ne opla sia ; e ritroc itosi; ipoglic e mia ; ipe rc a lc e mia ;
ipe rc ole ste role mia ; porfiria c uta ne a ta rda ; fe mminiliz z a z ione ; gine c oma stia ; oste opa tia ipe rtrofic a ;
sindrome da c a rc inoide . Il profilo bioc himic o de i pa z ie nte c on HC C dipe nde rà princ ipa lme nte da lla
funz iona lità de l pa re nc hima e pa tic o a lte ra to da lla e pa topa tia di ba se e da llo sta dio de lla ne opa sia .
L ’unic o ma rc a tore tumora le c on un va lore c linic o prova to è l’AFP.
1.4 Indagini labor ator istic he e str ume ntali pe r la diagnosi pr e c oc e de ll’HCC
Se bbe ne sia unive rsa lme nte a c c e tta to il ruolo de ll’e c ogra fia qua le inda gine di sc re e ning pe r la
dia gnosi pre c oc e di HC C , ne lla pra tic a c linic a c ontinua no a d e sse re utiliz z a ti l’a lfa -Fe toprote ina
(AFP).
L ’a lfa -Fe toprote ina , una a lfa -1 globulina norma lme nte sinte tiz z a ta da lle c e llule e pa tic he fe ta li, da lle
c e llule de l sa c c o vite llino e , in tra c c e , da l tra tto ga strointe stina le fe ta le , ra ppre se nta il più importa nte
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ma rc a tore tumora le sie ric o pe r la dia gnosi di HC C ; pe r il suo dosa ggio è norma lme nte utiliz z a ta una
te c nic a ra dioimmunologic a . E sso pre se nta la migliore e ffic a c ia dia gnostic a ne lle popola z ioni a d a lta
inc ide nz a di HC C ove è rile va bile ne l 75% de i c a si; tutta via , risulta un ma rke r me no utile ne lle
popola z ioni c on inc ide nz a di HC C più ba ssa . L ’a ume nto di AFP non è spe c ific o pe r la dia gnosi di
HC C , poic hé può e le va rsi in sogge tti c on e pa tite c ronic a , insuffic ie nz a e pa tic a fulmina nte , c irrosi
e pa tic a , ne opla sie di origine e ndode rmic a o da lle c e llule ge rmina li, oppure in gra vida nz a , e risulta re
inve c e norma le in c orso di HC C . T utta via ne lla ma ggior pa rte de i pa z ie nti c on c a use non ma ligne , il
ria lz o di AFP è mode ra to e tra nsitorio, me ntre ha va lori a ssoluta me nte dia gnostic i di HC C qua ndo
pre se nta live lli in c irc olo ma ggiori di 400 ng/ml. Si de ve ric orda re c he il gra do di diffe re nz ia z ione e
le dime nsioni de l tumore se mbra no de te rmina nti pe r la produz ione di AFP.
Poic hé le le sioni foc a li c on ma ggior gra do di diffe re nz ia z ione sono solita me nte di dime nsioni < 2
c m, i live lli sie ric i di AFP in que sti c a si sono spe sso norma li.
In c onc lusione il ruolo de ll’AFP è limita to:
- a ll’ide ntific a z ione de i pa z ie nti a risc hio di sviluppa re HC C , c on va lori tra 20 e 400 ng/ml;
- a lla dia gnosi di HC C , pe r va lori supe riori a 400 ng/ml (L ivra ghi, 1997).
L’e c ografia possie de le c a ra tte ristic he ide a li ric hie ste a d un te st di sc re e ning; è infa tti poc o c ostoso,
se mplic e e ra pido da re a liz z a re , sic uro e riproduc ibile , non inva sivo; ha una se nsibilità pa ri a l 93%
e d una spe c ific ità de l 96% . I limiti di que sta me todic a sono le ga ti a ll’ope ra tore , a lla pre pa ra z ione
de l pa z ie nte , a lla sua c olla bora z ione e d a nc he a lla sua c onforma z ione fisic a . Poic hé il te mpo di
ra ddoppia me nto de lle c e llule de ll’HC C se mbra e sse re di 110 giorni, l’e c ogra fia dovre bbe e sse re
ripe tuta ogni 3 me si; in que sto modo oggi è possibile ide ntific a re una ma ssa de l dia me tro di 0.5 c m.
Il pic c olo HC C a ppa re c ome imma gine rotonda od ova le e i c onfini tra la ma ssa e il fe ga to c irc osta nte
sono be n de finiti; ne l tipo infiltra tivo, inve c e , il c onfine non è c hia ra me nte ide ntific a bile . Pe r qua nto
rigua rda l’e c ostruttura , è possibile ide ntific a re 4 tipi: isoe c oge na , ipoe c oge na , ipe re c oge na , mista , in
re la z ione a ll’e c oge nic ità de l pa re nc hima c irc osta nte . L ’e c ostruttura è stre tta me nte c orre la ta a lle
dime nsioni. T umori < 3 c m sono ge ne ra lme nte ipoe c oge ni; c iò è le ga to e sse nz ia lme nte a lla pre se nz a
di una de nsa ma ssa c e llula re , se nz a dila ta z ioni sinusoida le , a fe nome ni di de ge ne ra z ione gra ssa ,
e morra gia , ne c rosi.
T utta via a nc he ne i pic c oli tumori è possibile ide ntific a re se ppur ra ra me nte un mode llo ipe re c oge no.
In c irc a la me tà de i pic c oli HC C è possibile ric onosc e re un a lone ipoe c oge no c he c orrisponde a d una
c a psula fibrosa c on un va llo pe ritumora le di c e llule c ompre sse (pse udoc a psula ). Que sto re pe rto ha
un signific a to prognostic o fa vore vole in qua nto il tumore è c onfina to a ll’inte rno de lla c a psula e d il