Approccio terapeutico al trattamento del morbo di Huntington

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INTRODUZIONE*
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Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla perdita di neuroni nel cervello o 
nel midollo spinale. Un’acuta neurodegenerazione può risultare da un affronto 
temporalmente astratto, come un colpo o un trauma, conseguente ad una perdita 
localizzata di neuroni nel sito della lesione.  
La neurodegenerazione cronica si può sviluppare per un lungo periodo di tempo ed è il 
risultato della perdita di un particolare sottotipo neuronale o generalmente dalla perdita 
di popolazioni neuronali. Nel cervello, il morbo di Alzheimer e quello di Huntington 
derivano da una perdita di neuroni molto diffusa, mentre il morbo di Parkinson 
comporta una perdita specifica e localizzata dei neuroni dopaminergici nella sostanza 
nera (substantia nigra).  
Nel tronco encefalico e nel midollo spinale, la sclerosi laterale amiotrofica e l’atrofia 
muscolare spinale comportano la degenerazione e la perdita dei neuroni motori. 
Sebbene tutte queste condizioni presentino specifiche patologie neuronali, i meccanismi 
esatti per la perdita neuronale sono complessi, così come l’identificazione di efficaci 
terapie elusive. 
La carenza di cure effettive per queste malattie neurologiche crea un grande peso sulla 
società. Negli Stati Uniti, circa 7 milioni di persone convivono con il morbo di 
Alzheimer, morbo di Parkinson, morbo di Huntington, SLA, o SMA.
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IL#MORBO#DI#HUNTINGTON#
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“La corea è la propensioni alla danza di coloro che ne erano affetti, in cui 
sembra esserci qualche potere nascosto, qualcosa che gioca, per così dire, al di 
sopra della volontà. La forma familiare inizia nello stesso modo in cui una 
corea ordinaria dovrebbe iniziare, tramite l’azione spastica e irregolare di 
alcuni muscoli, come il viso, gli arti, ecc… Questi movimenti aumentano 
gradualmente, quando i muscoli che finora non erano affetti assumono 
anch’essi l’azione spastica”.  
(George Huntington, 1872) 
 
Nel 1872, il fisico George Huntington osservò una forma familiare di corea, che era già 
stata notata nel Long Island da suo padre e suo nonno, fisici anche loro. Più di un secolo 
dopo, quando oggi le osservazioni sulla malattia portano il suo nome (Huntington’s 
Disease - HD), c’è ancora una chiara descrizione delle sue caratteristiche cliniche.  
Egli notò che la malattia “sembra obbedire a delle leggi fisse, è limitata a poche 
famiglie; si manifesta, generalmente, con tutti i sintomi della corea comune, non si 
manifesta quasi mai prima dell’età adulta o a metà della vita, e da lì comincia a 
crescere in maniera graduale, ma grave, aumentando i suoi livelli e, spesso, ci mette 
anni per svilupparsi”. 
Huntington osservò che la “tendenza alla demenza” progrediva così che “in molti casi, 
la mente comincia a indebolirsi, e in altri, sia la mente che il corpo degenerano 
gradualmente finché la morte non dà fine alle loro sofferenze”. 
Anche il modello ereditario era chiaro nella spiegazione di Huntington: “Quando uno o 
entrambi i genitori hanno mostrato delle manifestazioni, inevitabilmente uno, o più, dei
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loro figli soffriranno della stessa malattia; ma, se per qualche motivo i figli non 
verranno affetti da questa malattia per tutta la vita, il filo si rompe”. Infine, analizzo il 
duro corso mortale: “Non ho mai conosciuto una guarigione, sembra essere una di 
quelle malattie incurabili”. In seguito, Sir William Osler, commentando la descrizione 
di Huntington, notò che “Esistono pochi altri casi in cui una malattia è stata descritta 
in maniera così accurata, graficamente precisa e nella maniera più coincisa” 
(Stevenson, 1934). 
Le caratteristiche cardinali, descritte in maniera molto ampia da Huntington, sono anche 
più chiare oggi rispetto a 140 anni fa. E’ una malattia neuropsichiatrica, ereditaria 
dominante, che colpisce le generazioni seguenti delle famiglie affette. Il suo corso è 
lento, anche di anni, e, solitamente, ma non sempre, i sintomi cominciano in età adulta. 
Nonostante il morbo di Huntington coinvolga, spesso, la corea e altri movimenti 
anomali, il progressivo indebolimento cognitivo e i problemi comportamentali sono, 
forse, anche più disabilitanti. Correntemente, è stato riconosciuto che la variabilità 
clinica e quella dell’età di inizio, anche per quanto riguarda i membri affetti all’interno 
della stessa famiglia, derivano direttamente dal tipo di mutazione presente nell’HD, 
un’espansione dinamica della ripetizione in un tratto di CAG codificato dalla 
poliglutamina. Allo stesso modo, il fenomeno clinico dell’anticipazione – la tendenza 
della malattia di iniziare prima nelle generazioni successive – è il risultato della 
tendenza verso un’ulteriore espansione della tripletta che causa la malattia trasmessa ai 
figli. Oggi si riconosce che non tutto l’HD è familiare, siccome una piccola percentuale 
dei casi risulta essere causata da una più recente espansione degli alleli. Naturalmente, 
questi casi sporadici costituiranno, in seguito, la prima generazione delle nuove famiglie 
affette da questa malattia.
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La mutazione, l’espansione di una ripetizione di CAG nel gene codificante l’HTT, è 
presente in tutte le persone affette. L’alta sensibilità e la specificità del test genico per la 
mutazione garantisce un riscontro molecolare lineare della malattia. Nelle persone in cui 
si sospetta clinicamente il morbo di Huntington, un test genico potrebbe dimostrare 
velocemente, o disapprovare, la diagnosi. Per coloro che sono a rischio della malattia, 
un test presintomatico è valido solo dopo una consulenza appropriata.  
Correntemente, in assenza di farmaci preventivi o di una cura che modifichi la malattia, 
solo una piccola minoranza delle persone a rischio sceglie di sottoporsi ai test 
presintomatici. Ma, l’abilità di tracciare il gene presintomatico, negli studi 
osservazionali a lungo termine, ha migliorato molto l’abilità clinica e delle ricerche 
stesse, di inquadrare il corso dei sintomi e dei segnali della malattia, sia prima che dopo 
la diagnosi. Questa conoscenza sarà fondamentale per il successo delle future prove 
sintomatiche e preventive. 
La scoperta della mutazione, ha anche illuminato i possibili meccanismi della malattia. 
L’espansione della ripetizione di CAG codifica un allungamento polimorfico degli 
aminoacidi della glutammina nella proteina della malattia; un grande polipeptide, 
conosciuto come huntingtina (HTT). Si crede che questo tratto esteso della 
poliglutamina sia la chiave del meccanismo colpevole del morbo di Huntington.  
Nonostante sia ancora incerto il meccanismo tramite il quale la poliglutamina estesa, 
presente nell’huntingtina, causi la disfunzione del cervello e la morte delle cellule 
neuronali, la crescita della conoscenza riguardo le proprietà aberranti della proteina 
della malattia e del disastro che provoca nelle cellule, ha fornito nuovi sviluppi per le 
potenziali terapie, come sarà discusso di seguito.
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EPIDEMIOLOGIA##
Anche se l’Huntington è una malattia neurodegenerativa clinicamente distinta, le 
espansioni di triplette della poliglutamina non sono unicamente legate ad essa. Almeno 
altri 8 disturbi neurodegenerativi sono causati dalla espansione del tratto di 
poliglutamina (tabella 1). In molti casi importanti, l’HD può essere considerato come la 
“nave ammiraglia” delle altre malattie della poliglutamina. E’ la più comune tra loro: 
sono state contate circa 30.000 persone con HD negli Stati Uniti e in Canada, con altre 
150.000 a rischio. Più di tutti gli altri disturbi della poliglutamina, l’HD viene studiato 
da un gruppo molto vasto di scienziati e clinici che esplorano i meccanismi della 
malattia, il suo naturale corso e le potenziali terapie.  
In particolare, la comunità di ricerca dell’HD, molto organizzata, si sta dirigendo verso i 
biomarcatori e le misure cliniche che possono essere quantificate, che serviranno da 
base per le prove sugli uomini. E’ importante considerare che, siccome tutte le malattie 
della poliglutamina possono mostrare degli elementi comuni nella patogenesi, le 
intuizioni sull’HD potrebbero essere utili per circa mille persone affette anche da altre 
malattie della poliglutamina. 
Dato che l’HD e gli altri disordini delle poliglutamine sono relativamente insoliti, hanno 
un impatto inversamente proporzionale alla loro diffusione. Nelle popolazioni dei 
discendenti europei, la diffusione dell’HD è stata stimata intorno ai 4-9/100.000. 
Maschi e femmine ereditano la malattia con la stessa frequenza. Questi livelli sono 
molto più bassi nelle popolazioni di discendenza non-europea. L’incidenza aggregata di 
tutte le altre malattie della poliglutamina, soprattutto l’atassia spinocerebellare, si 
avvicina, in parte, alla diffusione stimata per l’HD. Siccome il morbo di Huntington e 
gli altri disturbi delle poliglutamine tendono a colpire a metà della vita ed hanno un 
corso lento, gli impatti economici, come risultato della perdita dei guadagni e dei costi 
delle cure, sono enormi.
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I sintomi si sviluppano gradualmente ed inizialmente sono molto delicati e difficili da 
differenziare dal repertorio del normale comportamento del paziente. Di solito i sintomi 
si presentano tra i 35 e i 45 anni di età; comunque, l’inizio della malattia può variare tra 
la gioventù e l’età adulta, dipende dal grado di imperfezione genetica.  
Negli adulti, l’inizio della malattia porta sempre alla morte entro i 15, 20 anni da 
quando è apparsa, di solito in seguito a complicazioni infettive dell’immobilità. Nei casi 
giovanili spesso progredisce più rapidamente e tipicamente porta alla morte entro i 7-10 
anni dall’inizio della malattia. 
 
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