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Introduzione
Introduzione
Il crescente perfezionamento delle tecniche d’imaging di Risonanza Magnetica (MR)
ha permesso una progressiva miglior visualizzazione in vivo delle strutture
neuroanatomiche con un elevato contrasto e un’elevata risoluzione. Questo ha reso
possibile il riconoscimento di modificazioni che avvengono nel cervello quando
interessato da patologie di tipo neurodegenerativo. Tuttavia, le modificazioni
strutturali che si manifestano nella fase iniziale delle malattie neurodegenerative
non sono sufficienti per eseguire un’accurata diagnosi differenziale di una patologia
dalle sue forme atipiche. Un possibile miglioramento in sede di diagnosi è quello di
prevedere, attraverso l’elaborazione d’immagini MR, le alterazioni biochimiche e
metaboliche che portano alla degenerazione del tessuto cerebrale. Questo si
rivelerebbe molto importante nello sviluppo di terapie specifiche e mirate nella cura
delle patologie neurodegenerative [1].
Una classe di strumenti potenzialmente utile nel prevedere le alterazioni
biochimiche e metaboliche, è quella basata sull’elaborazione d’immagini MR pesata
in diffusione, cioè quelle immagini dove il segnale è sensibile alla diffusione delle
molecole d’acqua attraverso le strutture neuronali della sostanza bianca.
Elaborando le immagini ottenute, è possibile individuare le variazioni strutturali
legate a un’alterazione del metabolismo delle cellule cerebrali: poiché l’acqua è un
metabolita presente in tutti i processi biochimici dell’organismo umano, individuare
delle alterazioni nella sua diffusione può contribuire a rilevare precocemente delle
alterazioni metaboliche.
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Introduzione
Gli strumenti nati per l’elaborazione di questo tipo d’immagini sono l’imaging del
tensore di diffusione e il fiber tracking. Dal primo si ricavano immagini che sono
delle mappe legate alle proprietà diffusive dell’acqua e sono rappresentative del
grado d’integrità delle strutture cerebrali. Le due mappe più utili a livello clinico
sono quelle del coefficiente di diffusione apparente e dell’anisotropia frazionaria,
che descrivono rispettivamente l’integrità e l’organizzazione neuronale. Il fiber
tracking, invece, consiste nella ricostruzione tridimensionale dei fasci di fibre della
sostanza bianca attraverso algoritmi specifici.
Un altro metodo di elaborazione d’immagini cerebrali è la Voxel-based
morphometry (VBM): questo strumento confronta le sostanze grigia e bianca di due
popolazioni di soggetti ed evidenzia le regioni statisticamente differenti. Questo si
rivela utile nell’individuare, in modo analitico, cioè indipendente dall’operatore, le
anormalità dell’integrità cerebrale di un soggetto o di una popolazione di soggetti.
Gli strumenti della VBM e dell’imaging di risonanza magnetica pesata in diffusione
descritti sopra, erano conosciuti dal personale medico e tecnico del Gradenigo di
Torino. L’obiettivo del lavoro di tesi non è, quindi, quello di introdurre queste
tecniche all’interno della struttura, ma di migliorarle dove possibile e impiegarle
come strumenti complementari alla diagnosi clinica e strumentale nelle malattie
neurodegenerative.
Nel primo capitolo vengono descritte le basi teoriche della risonanza magnetica
pesata in diffusione e degli algoritmi di fiber tracking. Inoltre, vengono presentati
alcuni studi riportati in letteratura che impiegano questi strumenti nello studio di
diverse patologie cerebrali. Nel secondo capitolo viene presentata la VBM, con una
descrizione sintetica delle sue fasi. Nel terzo capitolo viene descritto DARTEL, uno
strumento utilizzato per coregistrare le immagini di risonanza magnetica al fine di
migliorare l’analisi VBM: nella prima parte viene descritto teoricamente l’algoritmo,
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Introduzione
mentre nella seconda viene descritto il toolbox DARTEL di SPM5 di Matlab, utilizzato
per la VBM. Nel quarto capitolo sono descritte le principali caratteristiche di tre
software di fiber tracking che sono stati testati, compreso TrackVis, il software
scelto per fare sia il fiber tracking sia l’analisi di mappe di diffusione. Nel quinto
capitolo sono descritte le patologie del movimento neurodegenerative trattate
nell’analisi statistica, cioè la malattia di Parkinson (PD), la paralisi sopranucleare
progressiva (PSP) e l’atrofia multisistemica (MSA), con le relative epidemiologie. Nel
sesto capitolo è riportata l’analisi statistica effettuata sulle mappe di diffusione di
soggetti di controllo e patologici: vengono riportati i risultati dell’analisi statistica di
differenza delle medie tra i due gruppi, l’analisi della varianza e l’analisi delle
componenti principali. Infine, nel settimo capitolo, sono riportati due casi clinici di
applicazione della VBM e due di fiber tracking per lo studio di patologie
neurodegenerative.
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Imaging di Risonanza Magnetica pesata in diffusione e fiber tracking
Capitolo 1 Imaging di Risonanza
Magnetica pesata in diffusione e fiber
tracking
1.1 Basi fisiche della Risonanza Magnetica pesata in diffusione
Le molecole di una qualunque sostanza che si trovano in un mezzo continuo hanno
un movimento casuale microscopico, conosciuto come moto Browniano, in cui, per
effetto dell’energia termica molecolare, ogni particella si muove continuamente e,
urtandosi con le altre, provoca caotici cambiamenti di direzione. La conseguenza di
questo moto è il fenomeno della diffusione [2]. Esistono due tipi di moto diffusivo:
- Isotropico, quando non ci sono ostacoli alla diffusione e le molecole sono
libere di muoversi in tutte le direzioni, diffondendo per distanze che
aumentano in proporzione alla radice quadrata del tempo.
- Anisotropico, quando, lungo certe direzioni, esistono barriere contro il moto
diffusivo [3].
Nei tessuti biologici, la diffusione dell’acqua gioca un ruolo fondamentale nei
processi di trasporto di enzimi, dei substrati metabolici e dei metaboliti. Inoltre, i
tessuti nei quali avviene questo moto diffusivo mostrano, a livello microscopico,
una struttura molto disomogenea: la presenza di membrane, fasci di fibre
mieliniche ed organuli che limitano lo spazio di diffusione, la diversa permeabilità di
tali strutture, le influenze di un sistema multi compartimentale (spazio intra- ed
extra-cellulare, rete capillare) ed il contributo della microcircolazione del sangue
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Imaging di Risonanza Magnetica pesata in diffusione e fiber tracking
(perfusione tissutale), fanno sì che il processo diffusionale sia anisotropico.
Pertanto, la misura della mobilità dell’acqua è un valido strumento per descrivere la
struttura dei tessuti su scala microscopica [2].
1.2 L’imaging pesato in diffusione e l’imaging del tensore di
diffusione
L’imaging pesato in diffusione (DWI) e l’imaging del tensore di diffusione (DTI) sono
tecniche di Risonanza Magnetica sensibili alle proprietà diffusive delle molecole
d’acqua. Queste metodiche permettono di ottenere immagini in cui l’intensità del
segnale è legata al movimento casuale delle molecole d’acqua [4].
Le immagini pesate in diffusione si ottengono con sequenze echo planar imaging
(EPI) che includono intensi impulsi di gradiente di campo magnetico, applicati prima
e dopo un impulso a radiofrequenza di 180° (Figura 1.1).
Figura 1.1. Principi di RM pesata in diffusione: gli spin statici (frecce sottili) sono sfasati, rispetto
alla loro posizione originale, dal primo gradiente di diffusione di durata δ. Un impulso a 180° e un
secondo gradiente di diffusione, applicato dopo un tempo Δ dal primo, rifasano questi spin,
creando la sottile linea di echo rappresentata. Gli spin in movimento (frecce tratteggiate) non sono
perfettamente riallineati quando viene applicato il secondo gradiente: quindi, al momento di echo,
gli spin non sono tutti perfettamente in fase, con un conseguente echo di minore intensità (linea di
echo tratteggiata) [5].
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Imaging di Risonanza Magnetica pesata in diffusione e fiber tracking
La rapida diffusione causa una perdita di coerenza di spin, causando una
significativa attenuazione dell’intensità del segnale, pari a:
S=S
0
e
-bD
,
dove S
0
è il segnale iniziale, D rappresenta il coefficiente di diffusione del tessuto
nervoso analizzato e b è una proprietà dei gradienti dei campi magnetici, chiamato
anche b-value, che quantifica il grado di pesatura in diffusione di una DWI. Il valore
di b dipende da:
b=(γG δ)
2
(Δ- δ/3),
dove γ il rapporto giromagnetico, G è l’ampiezza del gradiente di diffusione, δ e Δ
sono rispettivamente la distanza e la durata dei due impulsi del gradiente bipolare
[6].
Nella pratica clinica, si utilizzano valori d’intensità e durata dei gradienti che
corrispondono a un valore di b di circa 700-1000 s/mm
2
[2].
Le immagini DWI forniscono informazioni sulla diffusione solo nella direzione lungo
la quale è applicato il gradiente di campo magnetico. Nella sostanza bianca
cerebrale, l’acqua diffonde preferenzialmente lungo la direzione parallela all’asse
longitudinale dell’assone mentre, in direzione perpendicolare ad essa, è molto
bassa. Per una descrizione completa dei processi diffusivi, è necessaria la
conoscenza del tensore di diffusione D, che si esprime analiticamente con una
matrice simmetrica 3x3:
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Imaging di Risonanza Magnetica pesata in diffusione e fiber tracking
Gli elementi sulla diagonale principale di D rappresentano i coefficienti di diffusione
lungo le direzioni x, y e z, mentre gli elementi esterni alla diagonale rappresentano
la correlazione tra i coefficienti nelle direzioni perpendicolari. I cross-termini D
αβ
(α
≠ β) non rappresentano la diffusione in direzione α+β, ma piuttosto l’influenza della
concentrazione del gradiente in direzione α rispetto allo spostamento β. Per
esempio, se si considera un sistema nel quale la diffusione è più importante nella
direzione x, ma il gradiente di concentrazione ha anche una componente lungo
l’asse y, lo spostamento lungo la direzione x dipenderà anche da questo gradiente di
concentrazione [5].
Il metodo per ottenere il tensore di diffusione si basa sull’acquisizione di almeno sei
immagini DWI non colineari, con gradienti sensibilizzati ai fenomeni di diffusione
lungo i tre assi principali dello spazio (x y z), e un’immagine di riferimento pesata T2
senza gradienti di diffusione attivi, cioè con b=0 [2].
Le informazioni, relative alla direzione principale di diffusione in un voxel, sono
codificate dagli autovettori e dagli autovalori ottenuti dalla diagonalizzazione del
tensore: i primi rappresentano le principali direzioni di diffusione, i secondi gli
associati valori di diffusività delle molecole d’acqua [4]. L’autovettore che
corrisponde all’autovalore più grande, punta nella direzione di maggiore diffusione
[8].
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